带有联苯的杂环aP2抑制剂和方法

摘要

本发明提供了式(I)的aP2抑制化合物,其中R¹、R²、R³、R⁴、X－Z和(a)如本文所述。本发明还提供了单独用这样的aP2抑制剂或将aP2抑制剂与其他抗糖尿病剂例如甲福明、格列本脲、曲格列酮和/或胰岛素联合使用治疗糖尿病和相关疾病、尤其是II型糖尿病的方法。

主权项

1.具有下述结构的化合物，包括其所有立体异构体、其可药用 盐、或其前药酯：其中R¹和R²相同或不同，并独立地选自氢、烷基、环烷基、环烯基、 芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、环杂烷基和环杂烷基烷基；R³选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷 基烷基、环烯基、烷基羰基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、 卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、链烷酰基、烷硫 基、烷基磺酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰 基氧基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有这些基团都 任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5个选自下述取代基的基团 取代：氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代 烷氧基、烷氧羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、 环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、 氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰 基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、 氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基或磺酰基； R⁴选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、 多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环炔基、烷基羰基、芳基羰基、 环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、 多环炔基、多环炔基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟 基、氨基、链烷酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、 芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰 基氧基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基， 所有这些基团都任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5个选自下 述取代基的基团取代：氢、卤素、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、烷 氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、链烯基、炔基、环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷 基、芳基环烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基 烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、 杂芳氧基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、 烷基羰基、芳基羰基、酰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、 炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳 基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳基亚 磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰 基、氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基亚磺酰 基、杂芳硫基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基或磺酰基； X是一个键或选自下述的连接基团：(CH₂)_n、O(CH₂)_n、S(CH₂)_n、亚 环烷基、N(R⁵)(CH₂)_n、NHCO或CH＝CH，其中n＝0-5，且R⁵是H、烷基、 或链烷酰基； Z是CO₂H或式的四唑或其互变异构体；且基团代表杂芳基或环杂烷基，其可进一步任选被1或2个基团取代，所述 取代基可相同或不同，并独立地选自烷基、链烯基、羟基烷基、酮基、 羧基烷基、羧基、环烷基、烷氧基、甲酰基、链烷酰基、烷氧基烷基 或烷氧基羰基；条件是：(1)当Z是CO₂H，且X是O(CH₂)_n、S(CH₂)_n、或N(R⁵)(CH₂)_n时，则n≠0；和(2)当是，R¹和R²都是芳基或取代的芳基，且R³和R⁴分别是氢时，则X-Z不能 是O-低级亚烷基-CO₂H或-O-低级亚烷基-CO₂烷基。