| 主权项 |
1.一种用于肿瘤治疗之组合物,包括一种聚合物-铂化合物,设计在肿瘤部位上蓄积及由N-烷基甲丙烯醯胺单元之合成聚合物组成,分子量介于1,000-1,000,000道尔顿(Daltons),其结构为:其中m=0且n=100,或其中m:n之比例为0.1-99.9;其中R1为H或CH3;其中R2为C1-C6羟烷基,及其中R3为在生理条件下能裂解具有序列Gly-(W)p-Gly之寡链,其中p为0-3且W为胺基酸或任何胺基酸之组合,其C端为羧基基团或连结至二胺基基团或丙二醯基,其任一可与铂类形成错合物,在活体内已转化或可转化而具有抗肿瘤活性。2.根据申请专利范围第1项之组合物,其中该寡系选自Gly-Phe-Leu-Gly和G1y-Gly。3.根据申请专利范围第1项之组合物,其中R1为CH3,R2为2-羟基丙基,及R3为Gly-Phe-Leu-Gly-[X],其中[X]系选自羰基、二胺和丙二醯基。4.根据申请专利范围第1项之组合物,其中R1为CH3,R2为2-羟基丙基,及R3为Gly-Phe-Leu-Gly及最近末端基团为二胺。5.根据申请专利范围第1项之组合物,其中该聚合物-铂化合物系溶于适合于肠外施用之水性媒液中。6.一种活体外改进铂化合物水性溶解度之方法,包括以一种极具水溶性之合成聚合物错合铂化合物,该聚合物由N-烷基甲丙烯醯胺单元所组成,分子量介于1,000-1,000,000道尔顿(Daltons),其结构为:其中m=0且n=100,或其中m:n之比例为0.1-99.9;其中R1为H或CH3;其中R2为C1-C6羟烷基,及其中R3为在生理条件下能裂解具有序列G1y-(W)p-Gly之寡链,其中p为0-3且W为胺基酸或任何胺基酸之组合,其C端为羧基基团或连结至二胺基基团或丙二醯基,其任一可与铂类形成错合物。7.一种活体外改进铂化合物稳定性之方法,包括以一种极具水溶性之合成聚合物错合化合物,该聚合物由N-烷基甲丙烯醯胺单元所组成,分子量介于1,000-1,000,000道尔顿(Daltons),其结构为:其中m=0且n=100,或其中m:n之比例为0.1-99.9;其中R1为H或CH3;其中R2为C1-C6羟烷基,及其中R3为在生理条件下能裂解具有序列Gly-(W)p-Gly之寡链,其中p为0-3且W为胺基酸或任何胺基酸之组合,其C端为羰基基团或连结至二胺基基团或丙二醯基,其任一可与铂类形成错合物。图式简单说明:图1A-1B为合成羟基丙基甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物之反应图式,其载有具乙二胺端基团之寡支链,其中寡为Gly-Phe-Leu-Gly(图1A)或Gly-Gly(图B)。图2为合成HPMA共聚物之反应图式,其载有具羧基端基团之Gly-Gly寡支链;图3为红血球解离之线图,以控制组清洁剂导致完全解离之百分比表示,以聚合物浓度在微克/毫升之函数,为HPMA-Gly-Gly-乙二胺(空心圆)、HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-乙二胺(空心三角)、HPMA-Gly-Gly-COOH(实心圆)和HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-COOH(实心三角);图4A-4B为合成聚合物-铂化合物之反应图式,其中聚合物为具乙二胺端基团之Gly-Phe-Leu-Gly寡支链(图4A)和具末端乙二胺基团之Gly-Gly寡肢支链(图4B)之HPMA共聚物;图5A-5B为合成聚合物-铂化合物之反应图式,其中聚合物为具终止于羧基之Gly-Phe-Leu-Gly(图5A)或Gly-Gly(图5B)寡支链之HPMA共聚物;图6为合成根据本发明另一个具体实施例之聚合物-铂化合物之反应图式,其中聚合物为具Gly-Phe-Leu-Gly支链之HPMA共聚物,终止于与铂化合物连接之丙二醯基部分;图7A-7E显示根据本发明之其他具体实施例之聚合物-铂化合物。图8A-8B为线图,显示铂在试管中自HPMA共聚物-铂化合物释出之百分比,以时间为函数,在小时数下,在pH=5.5(图8A)和pH=7.4(图8B),为HPMA-Gly-Gly-乙二胺-Pt(空心圆)、HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-乙二胺-Pt(空心三角)-HPMA-Gly-Gly-O-Pt(实心圆)和HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-O-Pt(实心三角);图9A-9B为线图,显示铂自聚合物-铂化合物HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-丙二酸-Pt至盐水之试管中释出,以时间为函数,其中释出之铂由AAS(图9A)和由邻伸苯二胺比色分析法(图9B)测定;图10A-10B为柱形图,显示HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-乙二胺-Pt(图10A)和HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-0-Pt(图10B)在小鼠中对抗建立之B16黑瘤之效果,以治疗动物之平均残存时间对未治疗控制组动物之平均残存时间之比値100(T/C)表示,为不同之铂剂量,及与接受/毫克/公斤顺铂素之动物,及与未治疗之控制组动物比较;图11为线图,显示肿瘤大小在平方毫米,以时间在天为函数,为载有S.C.B16黑瘤之小鼠,以10毫克/公斤HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-O-Pt(实心三角),以1毫克/公斤顺铂素(空心三角)治疗或未治疗(实线);图12为线图,显示在B16F10肿瘤中在静脉注射毫克/公斤HPMA-Gly-Gly-乙二胺-Pt(空心三角)或1毫克/公斤顺铂素(实心圆)后72小时,以时间在分钟数下为函数之相对铂浓度;及图13为图形,显示在小鼠中在肿瘤中在静脉施用HPMA共聚物-Gly-Phe-Leu-Gly-丙二酸-Pt(实心方块)或游离顺铂素(空心圆),以时间为函数之铂含量在微克/克。 |
