| 主权项 |
1.一种制备式Ⅰ胰岛素衍生物之方法其中R1代表H或H - phe。a)R30代表中性,天然产生的L一胺基酸基元和R31代表一种生理学上可接受的硷性有机基元,具有高达50碳原子,和由0至3—胺基酸参与组成,和其中末端的羧基元,可为自由态或酯基元,醯胺基元或内酯或还原成为CH2OH形式,或b)R30代表硷性,天然产生的L一胺基酸之基元,和R31代表一种生理学上可接受的中性或硷性之有机基元,具有高达50碳原子,和由0至3一胺基酸参与组成,和其中末端的羧基元可以存在为自由态或酯基元,醯胺基元或内酯,或还原成CH2OH形成;和其具有等电点高出5.8,其包括将a)式Ⅰ之胰岛素,其中R1代表H或H - phe,R30代表遗传上可认码的L一胺基酸之基元,和R31代表OH或羧基元之保护基元,或b)式Ⅱ之原胰岛素,原胰岛素同系物前原胰岛素或前原胰岛素同系物其中C链和X一起代表遗传上可认码L一胺基酸之序列,Z代表H -或H - (D)M-Y-(PHe)N-,m和n彼此独立地为0或1,D为遗传上可认码之L一胺基酸之前序列,和Y表示Arg或Lys ,与式Ⅲ之钛或胺基酸衍生物反应H-R30-R31 (Ⅲ)其中a)R30代表中性,天然产生的L一胺基酸,和R31代表一种生理可接受的硷性有机基元,具有高达50碳原子,由0至3一胺基酸参与组成,和其中末端的羧基元,可为自由态或酯基元,醯胺基元或内酯,或还原成CH2OH形式,或b)R30代表硷性,天然产生的L二胺基酸之基元,和R31代表一种生理学上可接受的中性或硷性之有机基元,具有高达50碳原子,由0至3一胺基酸参与组成,和其中末端的羧基元.可为自由态或酯基元,醯胺基元或内酯,或还原成CH2OH,在胰蛋白腌或似胰蛋白腌钛内切腌在水中存在下,假使适当时,添加适当约有机溶剂,在pH値低于胰岛素之等电点,宜为低于pH 5.4进行,假使适当时,裂除置入的保护基元。2.如请求专利部份第1项之制法,其中所制备式Ⅰ之胰岛素衍生物,R31代表式- X'pS之基元,其中p为O,1,2或3,X'代表看同或相异的天然产生的中性或硷性L一胺基酸和∕或其相关的D胺基酸,和S表示OH或一种生理学上可接受的基元,其中断羧基元,和其中假使p为O,和R30代表一种中性,天然产生的L一胺基酸,带有一种正电荷或可质子化的硷性基元,或可带有此一基元,和其中C末端- X'- S方可代表一种胺基酸基元还原成相关的醇或homoserine一内酯基元。3.如请求专利部份第1或2项之任一制法,其中所制备式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R1代表H- Phe。4.如请求专利部份第1至3.项之任一制法,其中式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R30代表Ala,The或Ser。5.如请求专利部份第1至4.项之任一制法,其中式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中A链和(B2 - 30)链具有人类胰岛素之序列。6.如请求专利部份第1至5.项之任一制法,其中式Ⅰ之胰岛素用作起始原料。7.如请求专利部份第1至3.或6项之任一制法,其中式Ⅲ之起始化合物具有序列,H-R30-(A)r-(B)s-(C)t其中R30代表Ala,Thr,Ser,leu或已保护的Lys,A和B为相同或相异和代表D - Arg,D - Lys,已保护的Arg或已保护的Lys,C代表D - Arg,D - Lys,已保护的Arg,已保护的Lys或胆硷酯基元,和r,s及t为相同或相异,和表示0或1,和 r + s + t>=1,其可能将C末端的胺基酸还原成相关的醇。8.如请求专利部份第1至7.项之任一制法,其中制备人类胰岛素- ArgB31 - OH或人类胰岛素- ArgB31 - ArgB32 - OH。9.如请求专利部份第1项之制法,其中制备式Ⅰ之胰岛素衍生物及其生理学上可接受的盐类,其中R30代表硷性,天然产生L一胺基酸之基元,和R31代表一种生理学上可接受的中性或硷性之有机基元,具有高达50碳原子,和由0至3一胺基酸参与组成,和其中任何末端的羧基元可以存在为自由态,或酯基元,醯胺基元或内酯或还原成CH2OH,其具有等电点高出5.8。10.如请求专利部份第9.项之制法,其中式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R31如请求专利部份第2.项所定义者。11.如请求专利部份第9.或10.项之任一制法,其中所制备式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R1为H - Phe。12.如请求专利部份第9.至止项之任一制法,其中A链和(B2 - 29)链具有人类胰岛素之序列13.如请求专利部份第9.至12.项之任一制法,其中所制备式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R31代表OH。14.如请求专利部份第9.至13.项之任一制法,其中所制备式Ⅰ之胰岛素衍生物,其中R30代表Arg或Lys。 |
