新颖经杂环取代之二膦酸殟化合物、医药组合物及治疗异常钙及磷酸殟代谢之方法

摘要

本发明系关于新颖经杂环取代之二膦酸，及其药学上可接受之与酯，其中经二膦酸取代之碳原子部份系接在含氮六员环杂环（较佳为六氢啶环）中之碳原子上。该经杂环取代之二膦酸化合物具有一般结构如下：□其中Ｚ为选自六氢啶基、二氮基及二氮基之含氮六员环杂环部份；ｍ、ｎ及ｍ＋ｎ系约０至约10；Ｑ为一共价键或选自氧、硫或氮之部份；且R1、R2及R3为取代基。本发明更关于含有此等新颖化合物之医药组合物。最后，本发明系关于利用本发明之化合物或医药组合物以治疗或预防因异常钙及磷酸代谢所导致疾病之方法。

主权项

1.经杂环取代之二膦酸,或其药学上可接受之膦酸盐或酯,以含氮六员环杂环取代,具有一般结构如下:其中:(a) Z为选自六氢 啶基、1,3一二氮基、及1,4-二氮 基之含氮六员环杂环部份:(b) Q为一共价键或选自包括氧、硫、或-NR2-之部份:(c) m 及 n为自0 至5 之整数,及m+n为自0 至 5之整数:(d) R1系选自:氢:卤素:具有 1至 6个碳原子之烷基,羟基及其C1 - C6酯,及胺基:(e) R2系氢或甲基:及(f) R3系一或两个取代基部份,系独立选自:氢:卤素:具有1 至3 个碳原子之烷基:胺基,羟基,及其C1 - C3酯。2.经六氢 啶取代之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,具有一般结构如下:其中:(a) Q为一共价键或选自包括氧、硫、或-NR2 -之部份:(b) m 及 n为自0 至5 之整数,及m+n为自0 至 5之整数:(c) R1系选自:氢:卤素:具有1 至6个碳原子之烷基,羟基及其C1- C6酯,及胺基:(d) R2系氢或甲基:及(e) R2为一或两个取代基,其系独立选自包括氢:卤素:具有1 至 3个碳原子之烷基:胺基及羟基:及其中进一步当m=O且Q 为氧、氮或硫时,则Q 键结至六氢 啶环之碳原子并非直接结合至该六氢 啶亚烷基结构结合至六氢 啶环。3.根据申请专利范围第2 项之经六氢 啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中m+n=0,1或2其中m+n=0或1;其中m+n=0或1;或其中m+n=0或14.根据申请专利范围第3 项之经六氢啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中m+n=0,1或2:R1系选自包括氢、氯基、甲基、乙基、羟基及未经取代胺基:各R2独立选自氢或甲基:且R3为一或两个取代基,独立选自包括氢、甲基、乙基、羟基及未经取代胺基。5.根据申请专利范围第4 项之经六氢 啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中n=0或1:R1系选自包括氢、甲基、氯基、胺基、及羟基:R2 系选自包括氢与甲基:且R3为一或两个取代基,独立选自包括氢、甲基、胺基、氯基、羟基及其组合。6.根据申请专利范围第5 项之经六氢啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中R1系选自包括氢、胺基、及羟基:且R3为一或两个取代基,独立选自包括氢与甲基。7.根据申请专利范围第3 项之经六氢啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中m+n=0,1或2:R1系选自包括氢、氯基、甲基、乙基、羟基及未经取代胺基:各R2独立选自氢或甲基:且R3为一或两个取代基,独立选自包括氢、甲基、乙基、羟基及未经取代胺基。8.根据申请专利范围第7 项之经六氢 啶取化之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中n=0或1:R1系选自包括氢、甲基、氯基、胺基及羟基,惟当n=0 时则R1系选自氢或甲基:各R2独立选自包括氢与甲基:且R3为一或两个取代基,独立选自包括氢、甲基、胺基、氯基、羟基及其组合。9.根据申请专利范围第8项之经六氢 啶取代之二膦酸,及其药学上可接受之膦酸盐或膦酸酯,其具有一般结构如下:其中R3为一或两个取代基,独立选自包括氢与甲基。10. 根据申请专利范围第 8项之经 啶取代之二膦酸,及其药学上可接受盐与酯,其具有如下之六氢 啶亚烷基结构:11. 经杂环取代之二膦酸,及其药学上可接受盐与酯,其系选自包括:2- (2' -六氢 啶基) -乙烷- 1 ,1- 二膦酸;2- (3' -六氢 啶基) -乙烷- 1 ,1- 二膦酸;2- (4' -六氢 啶基) -乙烷- 1 ,1- 二膦酸;2- (2' -六氢 啶基) -1-羟基-乙烷- 1 , 1- 二膦酸;2- (3' -六氢 啶基) -1-羟基-乙烷- 1 , 1- 二膦酸;2-(4' -六氢 啶基) -1-羟基-乙烷- 1 , 1- 二膦酸;2- (2' - (3' -甲基) -六氢 啶基) -乙烷-1,1-二膦酸:2- (2' - (5' -甲基) -六氢 啶基) -乙烷-1,1-二膦酸:2- (2' - (3' -甲基) -六氢 啶基) -1-羟基-乙烷-1,1-二膦酸:3- (2' -六氢 啶基) -1-羟基-丙烷-1,1-二膦酸:3- (3' -六氢 啶基) -1-羟基-丙烷-1,1-二膦酸:N- (2' -(3' -甲基) -六氢 啶亚烷基) -胺基-甲烷二膦酸:及N- (2' -(1', 3' -二氮 亚烷基) )-胺基甲烷二膦酸。12. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据申请专利范围第1 项之经杂环取代二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。13. 一种医药组合物,包括:(a)安全且有效量之根据中请专利范围第2项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。14. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据中请专利范围第3项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。15. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据中请专利范围第6项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。16. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据中请专利范围第9项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。17. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据中请专利范围第10项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。18. 一种医药组合物,包括:(a) 安全且有效量之根据中请专利范围第11项之经六氢 啶取代之二膦酸、其盐或酯:及(b)药学上可接受载剂。