N-取代的喹啉衍生物、其制法、中间 体、用途和组合物

摘要

本发明涉及下式(I_D)的新的N-取代喹啉衍生物及其制备方法和含有它们的药用组合物。式(I_D)化合物可用于治疗由于血管舒缩能力改变引起的心血管疾病。

主权项

1、制备下式(I_D)化合物的方法： D₁、D₂、D₃和D₄可相同或不同，它们分别代表氮原子，次甲基或亚甲基，并可被选自R_B、R_2B和R_3B的基团取代，应当理解为在多数情况下D₁、D₂、D₃和D₄中的两个代表氮原子； R_1B代表氢原子，含多至6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或炔基，含3-7个碳原子的环烷基，上述所有基团可以被取代，或者代表酰基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基； R_B、R_2B和R_3B可相同或不同，它们代表： a)氢原子，囟原子，下列基团之一：羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，含多至12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，含3至7个碳原子的环烷基，含多至12个碳原子的酰氧基； b)含有多至6个碳原子并可被取代的直链或支链烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基； c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6个碳原子的直链或支链烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六个环原子的单环基团或含八至十个环原子的稠环基团，它们可含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并可被取代； d)下式的基团 式中R₁₇、R_6B和R_7B或者R_8B和R_9B可相同或不同，它们代表： -氢原子； -游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基； -含多至6个碳原子的烷基或链烯基，它们可被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代； -含2至6个碳原子的烷基或链烯基，并由含多至6个碳原子的烷氧基取代； -芳基或芳烷基，其中烷基部分是直链或支链并含多至6个碳原子，芳基部分是含5个或6个环原子的单环或含8至10个环原子的稠环，所述芳环可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并可被一个或多个下述基团取代：囟原子，羟基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基，游离的：成盐的或酯化的羧基， -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄基团，其中m1代表整数0至4，m2代表整数0至2，最好为2，和-Z-R₁₄代表-NH₂，或者Z代表基团-N(R₁₅)-、-N(R₁₅)-CO-、-N(R₁₅)-CO-N-(R₁₆)-或单键，R₁₄代表可被取代的烷基、烷氧基、链烯基或芳基，R₁₅和R₁₆可相同或不同，它们代表氢原子或上述的R₁₄； 或者R_6B和R_7B或R_8B和R_9B与它们相连的氮原子分别形成含5个或6个环原子的单环基团或含8至10个环原子的稠环基团，所述基团可含一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并可被一个或多个下述基团取代：囟原子，羟基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基； 或者R_8B和R_9B可相同或不同，它们或者R_6B或R_7B代表含多至6个碳原子的羧酸衍生的酰基； e)基团-(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z′-R′₁₄，其中m1代表整数0至4，m2代表整数0至2，最好是2， 当m1不是0时，Z′-R′₁₄代表可由一个或两个选自含多至6个碳原子的烷基和链烯基及苯基取代，而这些取代基本身还可以被一个或多个下述基团取代：囟原子，羟基，含多至4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基或四唑基； 当m1为任何值时： -R′₁₄代表含多至6个碳原子的烷基或链烯基，或芳基，所述基团 本身可被一个或多个下述基团取代：囟原子，羟基，含多至4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基或四唑基；和 Z′代表单键或下述基团 -N(R′₁₅)-，-N(R′₁₅)-CO-，-N(R′₁₅)-CO2-，-N(R′₁₅)-CO-N(R′₁₆)-和-N(R′₁₅)-SO(O)_m3-； 其中R′₁₅和R′₁₆可相同或不同，它们代表氢原子或选自R′₁₄代表的基团，m3代表整数0至2，R_6B和R_7B的定义同前； X代表氧或硫原子； A代表氮原子或C-R₄基团，其中R₄的定义同R_1B，显然，当A代表氮原子或CH基团时，R_1B并不代表氢原子； R₅代表含多至4个碳原子的直链或支链二价亚烷基团； Y_1B代表基团-Y_1B-B-Y_2B，其中： Y_1B代表含5或6个环原子的单环芳基或含8至10个环原子的稠环基团， 所述基团可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并可被一个或多个选自R_B、R_2B或R_3B代表的基团所取代； B代表Y_1B和Y_2B间的一个单键，或下述二价基团之一：-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH₂)n-或-S-(CH₂)n-，其中n代表0至4； Y_2B代表： 当B代表单键时，Y_2B代表氢原子，囟原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基或异噁唑基； 或者 当B为定义的任意基团时，Y_2B可与Y_1B相同或不同，它代表Y_1B定义的基团，但不包括下述的式(Ⅰ_D)化合物，即其中 R_B代表氢原子； D₁、D₂、D₃、和D₄分别代表次甲基； X代表氧原子；和 A代表甲基取代的.CH基团，而甲基本身又可被游离的或酯化的羧基取代；R_1B、R_2B和R_3B相同，它们三个均为氢原子；-R₅-Y_B代表氟原子取代的苄基；或者 A代表基团CH；R_1B、R_2B和R_3B相同，均代表甲基；-R₅-Y_B代表苄基；或者 A代表氮原子；R_1B代表由游离的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲酰基；R_2B和R_3B中的一个代表氢原子，而另一个代表烷基，烷氧基或苯基；-R₅-Y_B代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的苄基； 或者代表 A和R_1B代表下述基团： A代表烷基取代的次甲基和R_1B代表氢原子；或者 A代表次甲基和R_1B代表烷基； R₅代表CH₂；和 Y_B代表联苯基，在不与R₅相连的那个苯环的邻位由羧基或四唑基取代。 上述的式(Ⅰ_D)化合物包括其所有可能的外消旋体、对映体和非对映体，以及其与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的式(Ⅰ_D)化合物的加成盐； 所述制备方法的特征在于： 将式(Ⅱ_D)化合物与式(Ⅲ)化合物反应得到式(Ⅳ_D)化合物，然后将式(Ⅳ_D)化合物环合，得式(Ⅴ_D)化合物，式(Ⅱ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_2B和R′_3B的定义分别与前述的D₁、D₂、D₃、D₄、R_B、R_2B和R_3B的定义相同，且其中的反应活性官能团可用保护基保护，式(Ⅲ)为 式中R′_1B和R′₄的定义分别与前述的R_1B和R₄的定义相同，且其中的反应活性官能团可用保护基加以保护，alk代表含多至6个碳原子的烷基，式(Ⅳ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B、R′_3B、R′₄和alk的定义同前，式(Ⅴ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B、R′_3B和R′₄的定义同前；或者 将式(Ⅵ_D)的化合物与式(Ⅶ_D)的反应，得到式(Ⅷ_D)化合物，式(Ⅷ_D)化合物经受环合反应得式(Ⅸ_D)化合物，式(Ⅵ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_2B和R′_3B的定义同前，Hal代表囟原子，式(Ⅶ_D)为 式中R′_1B的定义同前，式(Ⅷ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B和R′_3B的定义同前，式(Ⅸ_D)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B和R′_3B的定义同前；如果需要，将式(Ⅴ_D)化合物和式(Ⅸ_D)化合物经受氢化反应，分别得到式(Ⅴ_BD)化合物和式(Ⅸ_BD)化合物，式(Ⅴ_BD)和式(Ⅸ_BD)为 式中D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B、R′_3B和R′₄的定义同前；如果需要，将式(Ⅴ_D)、(Ⅴ_BD)、(Ⅸ_D)和(Ⅸ_BD)化合物的氧代官能团转变成硫代官能团，并将它们与式(Ⅹ)化合物反应，得到式(Ⅰ′_D)化合物，式(Ⅹ)为 式中Hal代表囟原子，R′₅和Y′_B的定义分别与前面R₅和Y_B的定义相同，其中反应活性官能团可用保护基加以保护，式(Ⅰ′_D)为 式中： D′₁、D′₂、D′₃、D′₄、R′_B、R′_1B、R′_2B、R′_3B、R′₄、R′₅和Y′_B的定义同前；A代表基团C-R₄′或氮原子和X的定义同前，其中 的式(Ⅰ′_D)化合物必要时可遭受氢化反应，以制备式(Ⅰ′_D)中 的式(Ⅰ′_D)化合物； 需要和必要时，上述的式(Ⅰ′_D)化合物可以任何次序经受下述的一个或多个反应： -将氧代官能团C=O转变成硫代官能团C=S的反应； -被保护的反应活性官能团上的保护基的消除反应； -与无机或有机酸或者与无机或有机碱的成盐反应，以得到相应的盐； -酸官能团的酯化反应； -酯官能团皂化成酸官能团的反应； -烷氧基官能团转变成羟基官能团的反应； -氰基官能团转变成酸官能团的反应； -羧基官能团还原成醇官能团的反应； -外消旋体的拆分； 得到的上述式(Ⅰ_D)化合物包括其所有可能的外消旋体、对映体和非对映体异构体。