| 主权项 |
1.一种用以制备中间体之方法,该中间体系用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-羟基嘌呤,或9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)腺嘌呤,而该中间体具有如下所示化学式Ⅲ之结构,其中,R6系为甲氧基或胺基,该方法包含(a)形成嘌呤反应物之钠盐,该嘌呤反应物系选自6-氯嘌呤和6-苯甲醯胺基嘌呤,且于一溶剂中和无水状况下,将该嘌呤反应物之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖反应物消耗殆尽为止;(b)于回流温度下,加热步骤(a)之产物,且该产物系于乾空气下溶于甲醇溶液中,并加入约1.1倍分子量比例之甲醇钠,直到步骤(a)之产物完全转化为化学式Ⅲ之中间体结构为止。2.如申请专利范围第1项之方法,其中6-氯嘌呤系于步骤(a)中之反应物且该溶剂系约相等体积之乙 和二氯甲烷所组成之混合物。3.如申请专利范围第1项之方法,其中N6-苯甲醯腺嘌呤系于步骤(a)中之反应物且该溶剂系四氢 喃。4.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)腺嘌呤之方法,该方法系包含(c)转化如申请专利范围第1项之化学式Ⅲ之5′-羟基,其中该中间体结构式中R6系为胺基,至特丁基二-R2-甲矽烷基保护基,其中R2系为甲基或苯基,该转化作用系藉由于反应条件下使该化学式Ⅲ中间体和一本质上等莫耳量之特丁基二甲基矽烷基氯化物或特丁基二苯基甲矽烷基氯化物接触,并以纯化之方式分离含有保护基之所得产物;(d)形成步骤(c)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁 和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式V之中间体,其中R6系为NH2且R2系为如上所定义者;(e)将该化学式V中间体之特丁基二-R2-甲矽烷基保护基以氢置换,因而生成所预期之腺嘌呤产物。5.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)6-羟基嘌呤之方法,该方法系包含(c)转化如申请专利范围第1项之化学式Ⅲ之5′-羟基,其中该中间体结构式中R6系为甲氧基,至特丁基二-R2-甲矽烷基保护基,其中R2系为甲基或苯基,该转化作用系藉由于反应条件下使该中间体和一本质上等莫耳量之特丁基二甲基甲矽烷基氯化物或特丁基二苯基甲矽烷基氯化物接触,并以纯化之方式分离含有保护基之所得产物;(d)形成步骤(c)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁 和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式V之中间体,其中R6系为甲氧基且R2系为如上所定义者;(e)将该化学式V中间体之特丁基二-R2-甲矽烷基保护基和6-氧-甲基以氢置换,因而生成所预期之6-羟基嘌呤产物。6.如申请专利范围第4或5项之方法,其中于步骤(c)中该化学式Ⅲ中间体系溶解该乾二甲基甲醯胺中,而该溶液系以至少2倍分子量比例之咪唑处理,而后以充分之特丁基二甲基甲矽烷基氯化物或特丁基二苯基甲矽烷基氯化物处理一段时间,以充分形成5′-特丁基二甲基甲矽烷基醚或5′-特丁基二苯基甲矽烷基醚。7.如申请专利范围第4或5项之方法,其中于步骤(d)中该步骤(c)之产物系溶于二甲基亚 中,并于15℃下以超过1倍分子量比例之二硫化碳处理,而后该混合液先后以等莫耳量之水溶性氢氧化钠和甲基碘处理,以形成该甲硫基硫羰基酯。8.如申请专利范围第4或5项之方法,其中步骤(d)中该酯之还原系于80℃下甲苯溶液中进行。9.如申请专利范围第5项之方法,其中步骤(e)中系于75℃下加入水溶性2N氢氧化钠而加热之。10.如申请专利范围第5项之方法,其中步骤(e)系以二步骤之方式施行,该二步骤系包含步骤(f),将步骤(d)之产物首先和三甲基甲矽烷基溴化物或三甲基甲矽烷基碘化物接触,因而去除其6-氧-甲基,而后和四-正-丁基铵氟化物接触,以去除其5′-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基。11.如申请专利范围第10项之方法,其中于步骤(f)中系使用乾乙 作为溶剂,并使用约等莫耳量之三甲基甲矽烷基碘化物,于20-50℃之范围内以充分之时间完成该反应。12.如申请专利范围第10项之方法,其中步骤(e)中在和四-正-丁基铵氟化物接触一段时间以充分完成该反应时,系使用四氢 喃以作为溶剂。13.如申请专利范围第4项之方法,其中于步骤(e)中该化学式V中间体系于四氢喃溶液中和约等莫耳量之四-正-丁基铵氟化物接触一段充分之时间,进而以氢置换其5′-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基。14.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)6-羟基嘌呤之方法,该方法系使用化学式Ⅲ中间体其中,R6系为甲氧基,该方法包含(a)形成6-氯嘌呤之钠盐,以作为嘌呤反应物,且于一溶剂中和无水状况下,将该6-氯嘌呤之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖消耗殆尽为止;(b)于回流温度下,加热步骤(a)之产物,且该产物系于乾空气下溶于甲醇溶液中,并加入约1.1倍分子量比例之甲醇钠,直到步骤(a)之产物完全转化为该化学式Ⅲ之中间体结构为止;(c)转化该化学式Ⅲ之5′-羟基至特丁基二-R2-甲矽烷基保护基,其中其中R2系为甲基或苯基,该转化作用系藉由于反应条件下使该中间体和一本质上等莫耳量之特丁基二甲基甲矽烷基氯化物或特丁基二苯基甲矽烷基氯化物接触,并以纯化之方式分离含有保护基之所得产物;(d)形成步骤(c)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁 和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式V之中间体,其中R6系为甲氧基且R2系为如上所定义者;(e)将该化学式V中间体之特丁基二-R2-甲矽烷基保护基和6-氧-甲基以氢置换,因而生成所预期之6-羟基嘌呤产物。15.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--d-阿拉伯糖基喃糖基)腺嘌呤之方法,该方法系使用化学式Ⅲ中间体其中,R6系为胺基,该方法系包含(a)形成6-苯甲醯胺基嘌呤之钠盐,以作为嘌呤反应物,且于一溶剂中和无水状况下,将该6-苯甲醯胺基嘌呤反应物之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖消耗殆尽为止;(b)于回流温度下,加热步骤(a)之产物,且该产物系于乾空气下溶于甲醇溶液中,并加入约1.1倍分子量比例之甲醇钠,直到步骤(a)之产物完全转化为该化学式Ⅲ之中间体结构为止;(c)转化该化学式Ⅲ之5′-羟基至特丁基二-R2-甲矽烷基保护基,其中R2系为甲基或苯基,该转化作用系藉由于反应条件下使该中间体和一本质上等莫耳量之特丁基二甲基甲矽烷基氯化物或特丁基二苯基甲矽烷基氯化物接触,并以纯化之方式分离含有保护基之所得产物;(d)形成步骤(c)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁 和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式V之中间体,其中R6系为胺基且R2系为如上所定义者;(e)将该化学式V中间体之特丁基二-R2-甲矽烷基保护基以氢置换,因而生成所预期之腺嘌呤产物。16.9-(2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-氯嘌呤。17.9-(5-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基-2-去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-甲氯基嘌呤,其中R2系为甲基或苯基。18.9-(2-去氧-2-氟-3-氧-甲硫基硫羰基-5-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-甲氧基-嘌呤,其中R2系为甲基或苯基。19.9-(2-去氧-2-氟-3-氧-甲硫基硫羰基-5-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基--D-阿拉伯糖基 喃糖基)腺嘌呤,其中R2系为甲基或苯基。20.9-(5-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基-2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-甲氯基嘌呤,其中R2系为甲基或苯基。21.9-(5-氧-特丁基二-R2-甲矽烷基-2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)6-羟基嘌呤,其中R2系为甲基或苯基。22.9-(5-氧-苯甲醯-2-去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)6-氯嘌呤。23.9-(5-氧-苯甲醯-2-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)6-氯嘌呤。24.9-(5-氧-苯甲醯-2-去氧-2-氟-3-氧-甲硫基硫羰基--D-阿拉伯糖基 喃糖基)6-氯嘌呤。25.9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)6-甲氧基嘌呤。26.一种用以制备中间体之方法,该中间体系用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)腺嘌呤,该中间体具有化学式VII,其中,Bz系为苯甲醯基,该方法系包含:(a)形成6-氯嘌呤之钠盐,以作为嘌呤反应物,且于一溶剂中和无水状况下,将该嘌呤反应物之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖消耗殆尽为止,回收因此而产生之9-(2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-氯嘌呤,且(g)于室温下使步骤(a)之产物于四氢 喃/甲醇无水溶剂混合液中和碳酸氢钠接触一段充分之时间,进而选择地以氢置换该3-氧-苯甲醯基。27.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)6-羟基嘌呤之方法,该方法系包含(a)形成6-氯嘌呤之钠盐,以作为嘌呤反应物,且于一溶剂中和无水状况下,将该6-氯嘌呤反应物之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖消耗殆尽为止,回收因此而产生之9-(3,5-二-氧-苯甲醯-2-去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖基)-6-氯嘌呤,且(g)于室温下使步骤(a)之产物于四氢 喃/甲醇无水溶剂混合液中和碳酸氢钠接触一段充分之时间,进而选择地以氢置换该3-氧-苯甲醯基,因而形成化学式VII之中间体,(d)形成步骤(g)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式VIII之中间体,其中Bz系为如上所定义者;(b)于20─100℃之温度范围内,以至少2倍分子量比例之水溶性氢氧化钠,和充分之一段时间处理化学式VIII之中间体,进而以氢置换该5-氧-苯甲醯基以及以羟基置换该6-氯基,且生成所预期之6-羟基嘌呤产物。28.一种用以制备9-(2,3-二去氧-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)腺嘌呤之方法,该方法系包含(a)形成6-氯嘌呤之钠盐,以作为嘌呤反应物,且于一溶剂中和无水状况下,将该6-氯嘌呤反应物之钠盐和一等莫耳量之1-溴-2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯基-2-氟--D-阿拉伯糖基 喃糖接触,其接触作用温度系介于20─90℃,此作用持续进行直到该阿拉伯糖基 喃糖消耗殆尽为止,回收因此而产生之9-(2-去氧-3,5-二-氧-苯甲醯-2-氟--D-阿拉伯糖基喃糖基)-6-氯嘌呤,且(g)于室温下使步骤(a)之产物于四氢 喃/甲醇无水溶剂混合液中和碳酸氢钠接触一段充分之时间,进而选择地以氢置换该3-氧-苯甲醯基,因而形成化学式VII之中间体,(d)形成步骤(g)产物之3′-甲硫基硫羰基酯,且藉由于反应条件下使其和偶氮双异丁和三-正-丁基锡氢化物接触以还原该酯,因而生成化学式Ⅷ之中间体,其中Bz系为如上所定义者;(i)于20─100℃之温度范围内,以足量之饱和甲醇氨和充分之一段时间处理化学式Ⅷ之中间体,进而以氢置换该5-氧-苯甲醯基以 |
