制备二氢苯并[b]噻吩的方法

摘要

本发明公开了制备具有抗真菌活性的二氢苯并[b]噻吩化合物的方法。该化合物可用于治疗敏感性宿主(如人)的真菌感染。

主权项

1、制备式Ⅰ所示的有治疗活性的化合物的方法，式中X为卤素；Y为咪唑基或1，2，4-三唑基；R₁和R₂彼此独立地为氢、-CH₂NR₅R₆、-NR₅R₆、-OR₄、低级烷基、低级炔基、卤素、苯基、或卤素取代的苯基，或者R₁或R₂与它们所连的碳原子一起形成羰基；而R₇、R₈和R₉彼此独立地为氢或卤素取代的苯基；R₄为氢、低级链烯基、N，N-二低级烷基硫代氨基甲酰基、被卤素任意取代的苯基羰基、或被卤素任意取代的苯基低级烷基或苯基；R₅和R₆与它们所连的氮原子一起表示一个5-元杂环；n=1或2；m=1，其特征在于：为制备其中R₁和R₂与它们所连的碳原子一起形成羰基，而R₃为基团的式Ⅰ化合物，在溶剂中加热式V的化合物，生成式Ⅰa的化合物，其中R₇、R₈、R₉、X、Y、n和m的定义同前所述，根据需要，可按下面列出的后续方法(i)至(vii)中的一步或几步进行反应：(i)为制备其中R₁和R₂中的一个为氢原子，另一个为羟基的式(Ⅰ)化合物，用金属硼氢化物或氢化铝还原式Ⅰb的化合物，生成式If的化合物其中R、X、Y、m和n的定义同前所述；(ii)为制备其中R₁和R₂中一个为氢原子，另一个为-NR₅R₆或-OR₄的式Ⅰ化合物，使式Ⅰg的化合物，与式L₃-R₄，L₃-R₅或L₃-R₆的化合物反应，生成式Ih的化合物其中，R^′₂为-OH或-NH₂；R^″₂为-NR₅R₆或-OR₄；L₃为离去基团；R₃、X、Y、m和n的定义同前所述；(ⅲ)为制备其中R₃为的式Ⅰ化合物，将式Ⅰj的化合物催化加氢，生成式Ⅰk的化合物其中R₁、R₂、R₇、R₈、R₉、X、Y、m和n的定义同前所述；(iv)为制备其中R₁和R₂中的一个为卤素的式Ⅰ化合物，使式Ⅰm的化合物与卤化试剂在羟基基团处反应，生成式Ⅰn的化合物其中Hal代表卤素；R₁、R₃、X、Y、m和n的定义同前所述；(v)为制备其中R₁和R₂二者都为氢的式Ⅰ化合物，使下式的化合物脱去卤素，生成下式的化合物其中Hal为卤素；R₃、X、Y、m和n的定义同前所述；(ⅵ)为制备其中R₁和R₂中的一个为取代或未取代的杂环基的式Ⅰ化合物，该取代基同前所述，使下式的化合物与式H-Het的化合物反应，生成下式的化合物其中Het为取代或未取代杂环基；Hal为卤素；R₁、R₃、X、Y、m和n的定义同前所述；(ⅶ)为制备其中R₁或R₂中的一个为低级烷基或低级炔基，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，使式Ⅰb的化合物在羰基基团处进行还原性烷基化反应生成下式的化合物其中Alk为低级烷基或低级炔基；R₃、X、Y、m和n的定义同前所述。