甲状旁腺素类似物，它们的生产方法和含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及甲状旁腺素(PTH)的变异体、其生产方法、含有他们的药制剂以及药物用途。术语“PTH”指任何一种遗传编码形式的甲状旁腺激素。更具体地说，本发明提供一种具有PTH样活性的并含至少一种修饰的以游离形式或盐形式或配合物形式的PTH化合物，所说的修饰如说明书中所述。以游离形式的或以盐形式的PTH化合物具有药理学活性，例如用于预防或治疗所有与增加钙排空或吸收或者与骨中钙的固着有关的骨病有理想的效果。

主权项

1、一种具有PTH样活性的并含有至少一种修饰的以游离形式或盐的形式或配合物形式的PTH化合物，所说修饰或者为 (1).至少一个选自L-或D-α-氨基酸、C_2-6烷氧基羰基和取代或不取代的C_1-8烷基，C_2-8烯基，C_2-8炔基，芳烷基，芳烯基或C_3-6环烷基-C_1-4烷基并与该PTH化合物末端氨基相连的基团，和/或至少一个选自C_2-6烷氧基羰基和取代或不取代的C_1-8烷基，C_2-8烯基，C_2-8炔基，芳烷基，芳烯基或C_3-6环烷基-C_1-4烷基并与一个或多个PTH化合物侧链氨基相连的基团， 或者为 (2).在天然产生的PTH序列的1到38位中的至少一个α-氨基酸单位以保护的形式随意地被天然或非天然的氨基酸单位置换或未置换，借此，存在于PTH序列氨基末端的1和2位中的氨基酸单位一起可被一种假肽所置换， 或者为一种这些修饰的组合， 先决条件： 当该PTH化合物从与N-末端相连的D-或L-α-氨基酸或从C_2-6烷氧基羰基或取代或未取代的C_1-8烷基，C_2-8烯基，C_2-8炔基，芳烷基，C_2-8炔基，芳烯基或C_3-6环烷基-C_1-4烷基游离时，不为一种具有天然存在的α-氨基酸序列的PTH化合物；或者该PTH化合物不为这样的PTH(1-34)：其中 i.在1位的α-氨基酸为Gly，D-Ser，D-Ala或 Tyr；或 ii.在2位的α-氨基酸为Ala，D-Val，Lys，Arg或Cit且在34位的α-氨基酸为Tyr；或在2位的α-氨基酸为D-Val且在34位的α-氨基酸为D-Tyr和可选择地8位和18位α-氨基酸可以各自为Nle；或 iii.在3位和/或6位和或9位的α-氨基酸被天然或非天然氨基酸置换；或 iv.在23位的α-氨基酸被Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Lys，Met，Pro，Ser或Thr置换；或 v.在25位和/或26位和/或27位的α-氨基酸被Ala，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr或Val置换；或 vi.在8位和18位的α-氨基酸各自为Nle或各自为Met(o)且在34位的α-氨基酸可以为Nle且在34位的α-氨基酸为Tyr和或有12位α-氨基酸为L或D-Pro，L-或D-Ala，Aib或NMeGly或者23位的α-氨基酸为Phe，Leu，Nle，Val，Tyr，α-Nal或β-Nal；或 vii.在28位的α-氨基酸为Lys且在30位的α-氨基酸为Leu；或 viii.在1位的α氨基酸为Aib；和/或在8位和/或18位的α-氨基酸为Leu，Ile，Val，Phe或Trp；和/或在11位的α-氨基酸为Ser，Lys，Phe，β-Nal，Trp或Tyr；和/或在12位的α-氨基酸为D-Leu，D-Ile，D-Nle，D-Nal，D-Ser，D-ser(丁基)，D-Abu，D-Thr，D-Nva，D-Met，D-β-Nal，D-Trp，D-Lys，D-Tyr，D-Lys(Fmoc)，D-Phe或D-Asn；和/或在13位的α-氨基酸为Leu；和/或在19位和/或21位的α-氨基酸为Arg，Lys，Asn或His；种或在23位的α-氨基酸为2-(1，3-二硫羟烷-2-基)Trp；和/或在25位的和/或在26位的α-氨基酸为His；和/或在27位的α-氨基酸为Gln或Leu；或 ix.在8位和/或18位的α-氨基酸为Ala或Ser，或在8位和/或18位的α-氨基酸为Ala，Val，Leu，Ile，Ser或Trp且在34位的α-氨基酸为Tyr；或 该PTH化合物不为PTH(1-84)，其中 i.在1位的α-氨基酸为Tyr，Val，Pro，Asp或Cys；或 ii.在2位的α-氨基酸为Ala，Glu，Leu，Ser或Arg；或 iii.在3位和/或6位和或9位的α-氨基酸被一种天然或非天然氨基酸置换；或 iv.在23位的α-氨基酸被Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Lys，Met，Pro，Ser或Thr置换；或 v.在25和或26和/或27位的α-氨基酸被Ala，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr或Val置换；或 vi.在8位的α-氨基酸为Met，Met(o)，Ala，Val，Leu，Ile，Ser，Trp，Asn，Gln，Asp，Glu，Lys，Arg，Tyr或Gly且在18位的α-氨基酸为Leu；或在8位和/或18位的α-氨基酸为Ala，Val，Leu，Ile，Ser或Trp，且在34位的α-氨基酸可以为Tyr；或在8位和18位的α- 氨基酸各自为Met(o)；或在8位的α-氨基酸为Leu且在18位的α-氨基酸为Met(o)；或 vii.在26位的α-氨基酸为Gln； 该化合物不为Pro^oPTH(1-84)或[Met^o，Leu⁸，Leu¹⁸]PTH(1-84)；或 该化合物不为hPTH(1-36)，其中36位α-氨基酸为Leu。