改性的氨基酸、含该化合物的药物及其制备方法

摘要

本发明是有关通式(Ⅰ)的经改性的氨基酸,式中A,Z,X,n,m,R,R²,R³,R⁴和R¹¹都在权利要求1至5中所定义;还有关其互变体,非对映体,对映体,其混合物及其盐,特别是其与无机或有机酸或碱的生理可接受盐;含该化合物的药物组合物,其用途及其制备方法以及其在抗体的生产和纯化和在RIA－与ELISA检定中作为标记化合物和在神经传递介质研究中作为诊断或分析助剂的用途。

主权项

1．通式(Ⅰ)的改性氨基酸，其互变异构体，非对映体、对映体、其混合 物以及其盐，其中 R表示直链的C_1-7-烷基，它可在ω-位置被下列取代基取代： C_4-10-环烷基， 一或二个苯基，一个1-萘基，2-萘基或联苯基， 1,3-二氢-2H-2-氧基苯并咪唑-1-基， 2,4(1H,3H)-二氧基喹唑啉-1-基，2,4(1H,3H)-二氧基喹唑啉-3-基， 2,4(1H,3H)-二氧基噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并 [3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4-二氢- 2(1H)-氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶 -1-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基喹唑啉-3- 基，2(1H)-氧基喹啉-3-基，2(1H)-氧基喹喔啉-3-基，1,1-二桥-3(4H)-氧 基-1,2,4-苯并噻二嗪-2-基，1,3-二氢-2H-2-氧基咪唑并吡啶基，1,3-二氢- 2(2H)-氧基咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基，1,3-二氢-2H-2-氧基咪唑-1-基或3,4-二 氢-2(1H)-氧基嘧啶-3-基，其中后面两个基各可在4-及/或5-位置或在5-及/ 或6-位置被一或二个低碳的直链或支链烷基，苯基，联苯基，吡啶基，二 嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，1,3-噁唑基，1,3-噻唑基，异噁唑基，吡 唑基-1-甲基吡唑基，咪唑基或1-甲基咪唑基取代且这些取代基可相同或不同， 由碳原子键结的5-员杂芳环，它含有一氮，氧或硫原子或，除了氮原 子外，还含有一氧，硫或另一氮原子，其中亚氨基的氮原子可被一烷基取 代，由碳原子键结的6-员杂芳环，它含有一，二或三个氮原子， 同时在上述5-员杂芳族单环系环及6-员杂芳族单环系环上皆可通过两 个相邻碳原子连接一1,4-亚丁二烯基，而且这样形成的双环系杂芳族环也可 通过该1,4-亚丁二烯基的一个碳原子而连接， 直链C_1-6-烷氨基，必要时在氮原子上被一C_1-6-烷基或苯甲基取代，它 在ω-位置可被下列取代基取代： C_4-10环烷基， 一或两个苯基，一1-萘基，2-萘基或联苯基， 1H-吲哚-3-基，1,3-二氢-2H-2-氧基苯并咪唑-1-基，2,4(1H,3H)-二氧 基喹唑啉-1-基，2,4(1H,3H)-二氧基喹唑啉-3-基，2,4-(1H,3H)-二氧基噻吩 并[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氢 -2(1H)-氧基噻吩并[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶 -3-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基 喹唑啉-1-基，3,4-二氢-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基，2(1H)-氧基喹啉-3-基， 2(1H)-氧基喹喔啉-3-基，1,1-二氧桥-3(4H)-氧基-1,2,4-苯并噻二嗪-2-基， 1,3-二氢-4-(3-噻吩基)-2H-2-氧基咪唑-1-基，1,3-二氢-4-苯基-2H-2-氧基咪 唑-1-基，1,3-二氢-5-苯基-2H-2-氧基咪唑-1-基，1,3-二氢-2(2H)-氧基咪唑 并[4,5-c]喹啉-3-基，3,4-二氢-5-苯基-2(1H)-氧基嘧啶-3-基，3,4-二氢-6-苯 基-2(1H)-氧基嘧啶-3-基或1,3-二氢-2H-2-氧基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基， 由碳原子键结的5-员杂芳族环，它含有一氮，氧或硫原子或，除了一 氮原子外，还含一氧，硫或另一氮原子，同时亚胺基的一氮原子可被一烷 基取代，或 由碳原子键结的6-员杂芳族环，它含有1,2，或3个氮原子，同时在上述 5-员和6-员两杂芳族单环系环都可通过两相邻碳原子连接一1,4-亚丁二烯 基，且这样形成的双环系杂芳环也可以通过1,4-亚-二烯基的一个碳原子进 行键结， 同时作为上述烷基和烷氨基在ω-位置中的取代基的苯基，萘基和联苯 基以及必要时在碳骨架中经部分氢化的单环系和双环系杂芳族环上也可另 外被一，二或三个下列取代基取代：氟，氯或溴原子或烷基，C_3-8-环烷基， 硝基，烷氧基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷基，羧 基，羧烷基，二烷氨基烷基，羟基，氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰 基，苯甲酰氨基，苯甲酰甲氨基，氨羰基，烷氨羰基，二烷基羰基，(1-吡 咯烷基)羰基，(1-哌啶基)羰基，(六氢-1H-氮杂_-1-基)羰基，(4-甲基-1-哌嗪 基)羰基，(4-吗啉基)羰基，烷酰基，氰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟 甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基；其中该等取代基可相同或不同且上述苯 甲酰基，苯甲酰氨基和苯甲酰基甲氨基本身可在苯基部分中另被氟，氯或 溴原子，或烷基，三氟甲基，氨基或乙酰氨基取代， 或为式(Ⅱ)基式中p表示1或2， o表示2或3或，若Y¹和Y²不同时为氮原子时，o也可表示1， Y¹在R⁵为一自由电子对时表示氮原子，或表示碳原子， Y²为氮原子或＞CH-基， R⁵在Y¹表示氮原子时为一自由电子对或，若Y¹表示碳原子时，R⁵表 示氢原子，C_1-3-烷基，羟基，氰基，氨羰基，羧基，烷氧羰基，氨羰氨基， 苯甲基或苯基， R⁶表示氢原子或，或Y¹不是氮原子时，R⁶与R⁵一起可表示加添的键， R⁷表示氢原子或，若Y¹不是氮原子且R⁵与R⁶一起构成一加添的键时， R⁷也可以与R^N一起表示一1,4-亚丁二烯基， R^N表示一氢原子或C_1-6-烷基，它可在ω-位置被一或二个下列取代基取 代： C_5-7-环烷基，1-萘基，2-萘基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷 氨基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，六氢-1H-1-氮杂_基，氨羰基，烷氨羰 基，乙酰氨基，氰基，氨羰氨基或烷氨羰氨基，或苯基，吡啶基或二嗪基， 其中这些取代基可相同或不同， 表示C_5-7-环烷基，苯基，吡啶基，氰基，氨基，苯甲酰氨基，氨羰基， 烷氨羰基，烷氧羰基，苯烷氧羰基，氨羰氨基，烷氨羰氨基，二烷氨羰氨 基，N-(氨羰基)-N-烷氨基，N-(烷氨羰基)-N-烷氨基，N-(烷氨羰基)-N-苯 氨基，苯氨羰氨基，[苯基(烷氨基)]羰氨基，N-(苯氨羰基)-N-烷氨基，N-(苯 氨羰基)-N-苯氨基，苯甲酰氨羰氨基，苯烷氨羰氨基，吡啶氨羰氨基，N-(氨 羰基)-N-苯氨基，N-(烷氨羰基)-N-苯氨基，N-(氨羰基氨羰基)-N-苯氨基， N-(吡啶基)-N-(氨羰基)氨基，N-(吡啶基)-N-(烷氨羰基)氨基，苯氨基，吡啶 氨基，4-[3,4-二氢-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基]-1-哌啶基或二嗪氨基， 表示一饱和，单不饱和或二不饱和五至七员氮杂，二氮杂，三氮杂，氧氮 杂，硫氮杂，硫二氮杂-或S,S-二氧桥-硫二氮杂-杂环， 其中上述杂环可由碳或氮原子键结且 可含有一或两个邻接到氮原子的羰基， 可在这些氮原子中之一个被下列取代基取代：烷基，烷酰基，芳酰基， 羟基羰烷基，烷氧羰基烷基，苯烷氧羰基烷基，苯甲基或苯基， 可在一个或两个碳原子上被下列取代基取代：支链或直链烷基，苯基， 苯甲基，萘基，联苯基，吡啶基，二嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，1,3- 噁唑基，1,3噻唑基，异噁唑基，吡唑基，1-甲基-吡唑基，咪唑基或1-甲 基咪唑基，其中这些取代基可相同或不同， 且其中在上述杂环可另外经由两个相邻碳原子连接一C_3-6-亚烷基，或 上述不饱和杂环之一的烯烃双键可稠合到苯，吡啶，二嗪，1,3-噁唑，噻吩， 呋喃，噻唑，吡咯，N-甲基吡咯，喹啉，咪唑或N-甲基咪唑的环， 或若Y¹不是氮原子且R⁵与R⁶一起表示一加添的键时，R^N与R⁷一起 也可表示1,4-亚丁二烯基， 或若Y¹为一碳原子，R^N与R⁵一起，包括Y¹也可表示一羰基或一饱和 或单不饱和5-员或6-员1,3-二氮杂-杂环，必要时在环中含有一或两羰基 且，若它是不饱和时，可在双键上苯并稠合且在这些氮原子中之一上可被 下列取代基取代：甲基，氨基羰基，羟基羰烷基，烷氧羰基烷基，苯烷氧 羰基烷基，苯甲基或苯基， 同时在上面R⁵,R⁷和R^N下所提及的基团中所含的苯基，吡啶基，二嗪 基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，1,3-噁唑基，1,3-噻唑基，异噁唑基，吡唑 基，1-甲基吡唑基，咪唑基或1-甲基咪唑基，以及在碳骨架中的苯并，噻 吩并，吡啶并-和二嗪并-稠合杂环可另外被一，二或三个下列取代基取 代：氟，氯或溴原子，烷基，C_3-8-环烷基，硝基，烷氧基，烷硫基，烷基 亚硫酰基，烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷 氧羰基，烷氧羰基烷基，羧基，羧烷基，二烷氨基烷基，羟基，氨基，乙 酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰基，苯甲酰氨基，苯甲酰基甲氨基，氨羰基， 烷氨羰基，二烷氨羰基，羟烷氨羰基，(4-吗啉基)羰基，(1-吡咯烷基)羰基， (1-哌啶基)羰基，(六氢-1-氮杂_基)羰基，(4-甲基-1-哌嗪基)羰基，亚甲二 氧基，氨羰氨基，氨羰氨基烷基，烷氨基羰氨基，烷酰基，氰基，三氟甲 氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，其中这些取代 基可相同或不同且上述苯甲酰基，苯甲酰氨基，苯甲酰氨基羰氨基和苯甲 酰基甲氨基本身可在其苯基部分上另外被下列取代基取代：氟，氯或溴原 子，烷基，三氟甲基，氨基或乙酰氨基， 且除非有另外指明，否则上述这些基团所含的烷基可含有1至5个碳 原子， X表示氧原子或2氢原子， Z表示亚甲基或-NR¹基，其中 R¹表示氢原子或烷基或苯烷基， R¹¹表示氢原子，C_1-3-烷基，具有总共2至4个碳原子的烷氧羰基，或苯甲 基， n表示1或2或，若m为1时，n也可为0， m表0或1之数， R²表示苯基，1-萘基，2-萘基，1,2,3,4-四氢-1-萘基，1H-吲哚-3-基， 1-甲基-1H-吲哚-3-基，1-甲酰基-1H-吲哚-3-基，1-(1,1-二甲基乙氧羰基)- 1H-吲哚-3-基，4-咪唑基，1-甲基-4-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻唑 基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲唑-3-基，苯并[b]呋喃-3-基，苯并[b]噻吩 -3-基，吡啶基，喹啉基或异喹啉基， 同时上述碳骨架中的芳族和杂芳族基可另外被一，二或三个下列取代 基取代：氟，氯或溴原子，支链或直烷基，C_3-8-环烷基，苯烷基，烯基， 烷氧基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基烷基，羧烷基，烷氧羰基， 羧基，二烷氨基烷基，羟基，硝基，氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰 基，苯甲酰氨基，苯甲酰基甲氨基，甲基磺酰氧基，氨羰基，烷氨羰基， 二烷氨羰基，烷酰基，氰基，四唑基，苯基，吡啶基，噻唑基，呋喃基， 三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基，且这些 取代基可相同或不同，且上述苯甲酰基，苯甲酰氨基和苯甲酰基甲氨基本 身可在其苯基部分另外被氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，氨基或乙 酰氨基取代， A表示一键或式(Ⅲ)的二价基团(它是通过-CX基键结到NR³R⁴基) 其中 R⁸和R⁹一起表示亚正丙基或 R⁸表示一氢原子或烷基或苯烷基且 R⁹表示一氢原子或支链或直链C_1-5-烷基，其在直链时，可在ω-位置被 下列取代基取代：羟基，氢硫基，氨基，烷氨基，二烷氨基，1-杂氮环丁 烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，六氢-1-氮杂_基，甲硫基，羟基羰基，氨 羰基，氨基亚氨基甲氨基，氨基羰氨基，苯基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H- 吲哚-3-基，1-甲酰基-1H-吲哚-3-基，4-咪唑基，1-甲基-4-咪唑基，1-萘 基，2-萘基或吡啶基，同时上述杂环基，苯基和萘基本身在其碳骨架中被 一，二或三个下列取代基取代：氟，氯或溴原子，或甲基，烷氧基，三氟 甲基，羟基，氨基，乙酰氨基，氨羰基，氰基，三氟甲氧基，甲基磺酰氧 基，三氟甲硫基，三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基，其中这些取代基 可相同或不同，且其中在R⁹所提及的基中所含的羟基，氢硫基，氨基，胍 基，吲哚基和咪唑基可经肽化学中常用的保护基所取代，优选的是为乙酰 基，苄氧羰基或叔丁氧羰基， R³表示氢原子， C_1-7-烷基，它在ω-位置可被下列取代基取代：环己基，苯基，吡啶基，二 嗪基，羟基，氨基，烷氨基，二烷氨基，羧基，氨羰基，氨羰基氨基，乙 酰氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-(1-哌啶基)-1-哌啶基4-吗啉基，六 氢-1H-1-氮杂_基，[二-(2-羟基乙基)]氨基，4-烷基-1-哌嗪基或4-(ω-羟基 烷基)-1-哌嗪基， 苯基或吡啶基， 其中上述杂环基和苯基可在其碳骨架中另外被一，二或三个下列取代 基取代：氟，氯或溴原子，甲基，烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基，乙酰 氨基，氨羰基，氰基，甲基磺酰氧基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲 基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基且这些取代基可相同或不同。 R⁴表示氢原子或C_1-3-烷基，它必要时可被苯基或吡啶基取代或 R³和R⁴与内含的氮原子一起表示通式(Ⅳ)基，其中Y³表示碳原子或，若R¹²表示一自由电子对时，Y³也可为氮原子， r表示0,1或2， q表示0,1或2， R¹⁰表示氢原子或氨基，烷氨基，二烷氨基，烷基，环烷基，氨烷基， 烷氨烷基，二烷氨烷基，氨基亚氨基甲基，氨羰基氨基，烷氨羰基氨基， 环烷氨羰基氨基，苯氨羰基氨基，氨羰基烷基，氨羰氨基烷基，烷氧羰基， 烷氧羰基烷基，羧烷基或羧基， 苯基，吡啶基，二嗪基，1-萘基，2-萘基，吡啶基羰基或苯羰基，它在碳 骨架中可被一，二或三个下列取代基取代：氟，氯或溴原子，烷基，烷氧 基，甲基磺酰氧基，三氟甲基，羟基，氨基，乙酰氨基，氨羰基，氨羰基 氨基，氨羰基氨甲基，氰基，羧基，羰烷氧基，羧烷基，羰烷氧烷基，烷 酰基，ω-(二烷氨基)烷酰基，ω-(二烷氨基)烷基，ω-(二烷氨基)羟烷基， ω-(羧基)烷酰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亚硫酰基或三氟甲 基磺酰基，其中这些取代基可相同或不同， 1,3-二氢-2-氧基-2H-咪唑基，2,4(1H,3H)-二氧基嘧啶基或3,4-二氢-2(1H)- 氧基嘧啶基，它是通过氮原子键结，可被苯基取代，或在其双键稠合到苯， 吡啶或二嗪环， 1,1-二氧桥-3(4H)-氧基-1,2,4-苯并噻二嗪-2-基， 4-至10-员氮杂环烷基，5-至10-员氧氮杂，噻氮杂或二氮杂环烷基，或6- 至10-员氮杂双环烷基， 其中上述单环系和双环系杂环可通过氮或碳原子键结且 可被C_1-7-烷基，烷酰基，二烷氨基，苯羰基，吡啶羰基，羧烷酰基， 羧烷基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基，氨羰基，烷氨羰基，烷基磺酰基，环 烷基或环烷基烷基，环中必要时被烷基取代的环烷羰基，氮杂环烷羰基， 二氮杂环烷羰基或氧氮杂环烷羰基取代， 同时这些取代基中所含的脂环部分可包括3至10个环员而其杂脂环部 分可含4至10个环员且上述苯基和吡啶本身可被一，二或三个下列取代基 取代：氟，氯或溴原子，烷基，烷氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基，羟基， 氨基，乙酰氨基，氨羰基，烷羰氨基，氨羰氨甲基，氰基，羧基，羰烷氧 基，羧烷基，羰烷氧烷基，烷酰基，ω-(二烷氨基)烷酰基，ω-(羧基)烷酰 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基，其 中这些取代基可相同或不同， 或 R¹⁰与R¹²和Y³一起表示四至七员环脂族环，其中的一亚甲基可被一-NH-或-N(烷基)-基所替代 同时其中键结到R¹⁰所含一氮原子上的氢原子可被一保护基所替代， R¹²表氢原子， C_1-4-烷基，其中直链的烷基可在ω-位置被下列取代基取代：苯基，吡 啶基，二嗪基，氨基，烷氨基，二烷氨基，1-吡咯啶基，1-哌啶基，4-甲 基-1-哌嗪基，4-吗啉基，或六氢-1H-1-氮杂_基， 烷氧羰基，氰基或氨羰基或若Y³表示一氮原子时为一自由电子对，且 R¹³和R¹⁴于各情况中表示一氢原子或， 若Y³为一碳原子时，R¹²与R¹⁴一起也表示另一碳-碳键，其中R¹⁰为 上文所定义且R¹³表示一氢原子，或若Y³为一碳原子时，R¹²与R¹⁴一起也 表示另一碳-碳键，且R¹⁰与R¹³及内含双键一起表示一个经部分氢化的或 芳族的5-员至7-员单环系或双环系碳环或杂环， 其中所有上述烷基和烷氧基及在所提及的其他基团中的所含的烷基除 非另有指明，否则可含1至7个碳原子， 所有上述环烷基及在所提其他基中所含的环烷基除非另外指明，否则 可含5至10个碳原子。