新的大环内酯类化合物

摘要

本发明涉及新的红霉素类似物和氮杂内酯类,特别是带有新的C－13取代基的红霉素类似物和氮杂内酯类,及其药用盐。本发明化合物是可用于治疗各种细菌和原虫感染的抗菌剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过服用这些化合物来治疗细菌和原虫感染的方法。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及用于该制备方法的中间体。

主权项

1．下式化合物或其药用盐，其中：Y是H、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)、-(CH₂)_m5-10员杂芳基，其中，m是0-4的整数，并且其中的烷基、链烯基、芳基、杂芳基和炔基任选被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R²¹、-OC(O)R²¹、-NR²¹C(O)R²²、-C(O)NR²¹R²²、-NR²¹R²²、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和5-10员杂芳基的取代基取代；R¹是可任选被一个或多个羟基取代的α-支链C_3-8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基；烷基为α-支链C_2-5烷基的C_5-8环烷基烷基；可任选被甲基或一个或多个羟基或一个或多个C_1-4烷基或卤原子取代的C_{3- 8}环烷基或C_5-8环烯基；或者是可任选被一个或多个C_1-4烷基或卤原子取代的含氧或硫的饱和、完全或部分不饱和的3-6员杂环；或者，R¹是任选被至少一个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的苯基；或者，R¹是下式(a)表示的基团；其中，X是O、S或-CH₂-，a、b、c和d各自为0-2的整数并且a+b+c+d≤5；或者，R¹是CH₂R²⁴，其中R²⁴是H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_{2 -8}炔基、烷基或烷氧基中含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被一个或多个羟基或一个或多个卤原子取代；或者是任选被甲基或一个或多个C_1-4烷基或卤原子取代的C_3-8环烷基或C_5-8环烯基；或者是可任选被一个或多个C_1-4烷基或卤原子取代的含氧或硫的饱和、完全或部分不饱和的3-6员杂环；或者是式SR²³的基团，其中，R²³是C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素；或可任选被一个或多个C_1-4烷基或卤原子取代的含氧或硫的饱和或完全或部分不饱和的3-6员杂环；R²是H或OH；R³是H、OH或OCH₃；R⁴是H、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰或羟基保护基团；R⁵是SR⁸、-(CH₂)_nC(O)R⁸，其中，n是0或1，C_1-10烷基、C_2-10链烯基；C_2-10炔基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)或-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，所述R⁵基任选被1-3个R¹⁶基团取代；R⁶和R⁷各自为H、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)或-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数；R⁸各自为H、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、-(CH₂)_qCR¹¹R¹²(CH₂)_rNR¹³R¹⁴，其中，q和r分别是0-3的整数，但是q和r不同时为0，-(CH₂)_m(C_6-10芳基)或-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，除了为H的R⁸外，所述R⁸任选被1-3个R¹⁰基团取代；或者当R⁸是-CH₂NR⁸R¹⁵时，R¹⁵和R⁸可以一起构成4-10员单环或多环饱和环或构成5-10员杂芳环，其中，除了与R¹⁵和R⁸相连的氮原子外，所述的饱和杂芳环还任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁸)-的杂原子，所述饱和环任选包含1或2个碳-碳双键或三键，所述饱和杂芳环任选被1-3个R¹⁶基团取代；R⁹和R¹⁰各自为H或C_1-6烷基；R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴分别选自H、C_1-10烷基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)或-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，除了H以外，所述R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴任选被1-3个R¹⁶基团取代；或者，R¹¹和R¹³一起构成-(CH₂)_p-，从而形成了任选包含1或2个碳-碳双键或三键的4-7员饱和环，其中，p是0-3的整数；或者，R¹³和R¹⁴一起构成4-10员单环或多环饱和环或构成5-10元杂芳环，其中，除了与R¹³和R¹⁴相连的氮原子外，所述的饱和杂芳环还任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁸)-的杂原子，所述饱和环任选包含1或2个碳-碳双键或三键，所述饱和杂芳环任选被1-3个R¹⁶基团取代；R¹⁵是H、C_1-10烷基、C_2-10链烯基或C_2-10炔基，其中，所述R¹⁵任选被1-3个独立地选自卤素和-OR⁹的取代基取代；R¹⁶各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-OC(O)OR¹⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)和-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，所述芳基和杂芳基取代基任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-OC(O)OR¹⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代；R¹⁷各自独立地选自H、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、-(CH₂)_m(C_6-10芳基)和-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，前提条件是当R¹⁹是-CH₂S(O)_nR⁸时，R⁸不是H；R¹⁸是OH；R¹⁹是C_1-10烷基；C_2-10链烯基；C_2-10炔基；氰基；-CH₂S(O)_nR⁸，其中，n是0-2的整数；-CH₂OR⁸；-CH₂N(OR⁹)R⁸；-CH₂NR⁸R¹⁵；-(CH₂)_m(C_6-10芳基)和-(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，所述R¹⁹任选被1-3个R¹⁶基团取代；或者，R¹⁸和R¹⁹一起构成下述结构的恶唑基；R²¹和R²²分别为H、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、(CH₂)_m(C_6-10芳基)、(CH₂)_m(5-10员杂芳基)，其中，m是0-4的整数，或C_2-10炔基。