含有D－氨基酸的β－淀粉样肽聚集的调节因子

摘要

提供了调节天然β－淀粉样肽聚集的化合物。本发明的调节因子含有一种肽,上述肽优选地基于β－淀粉样肽,完全由D－氨基酸组成。优选地,该肽含有3－5个D－氨基酸残基,并包括至少两个独立地选自D－亮氨酸,D－苯丙氨酸和D－缬氨酸的氨基酸。在一个特别优选的实施方案中,该肽是β－淀粉样肽的逆反异构体(Retro－Inverso Isomer),优选地为Aβ_17－21的逆反异构体。在某些实施方案中,该肽在氨基端,或羧基端,或两端同时进行修饰。优选的氨基酸修饰基团为烷基基团。优选的羧基端修饰基团包括酰胺基团,乙酰基团,烷基酰胺基团,芳基酰胺基团或羟基基团。还公开了含有本发明的化合物的药用组合物,以及利用本发明的化合物诊断和治疗淀粉样原性疾病的方法。

主权项

1.一种含有以下结构的化合物：其中Xaa₁和Xaa₂各为D-氨基酸结构，并且Xaa₁和Xaa₂中至少两个独立地选自D-亮氨酸结构，D-苯丙氨酸结构，D-酪氨酸结构，D-碘酪氨酸结构，D-赖氨酸结构或D-缬氨酸结构；NH-NH是肼结构；Y，可以存在或不存在，它是具有公式(Xaa)_a的结构，其中，Xaa是任何D-氨基酸结构并且a为1-15的整数；Xaa₁’，Xaa₂’，Xaa₃’，可以存在或不存在，各为D-氨基酸或L-氨基酸结构并且Xaa₁’，Xaa₂’，Xaa₃’中至少有两个独立地选自D-或L-亮氨酸结构，D-或L-苯丙氨酸结构，D-或L-酪氨酸结构，D-或L-碘酪氨酸结构，D-或L-赖氨酸结构或D-或L-缬氨酸结构；Z，可以存在或不存在，它是具有公式(Xaa)_b的结构，其中，Xaa是任何D-氨基酸结构并且b为1-15的整数；A，可以存在或不存在，它是直接或间接与化合物连接的修饰基团；并且n为1-15的整数；其中，对Xaa₁，Xaa₂，Xaa₁’，Xaa₂’，Xaa₃’，Y，Z，A和n进行选择，以便当所述的化合物与天然β-淀粉样肽接触时，该化合物与β-淀粉样肽结合或调节天然β-淀粉样肽的聚集或抑制其神经毒性，并且该化合物更不易于被代谢。