| 主权项 |
1.制造下列化学式之头芽孢素衍生物之 方法: 其中R0系氢原子或甲基。R1 系此技术中已知之有抗菌活性头芽孢 素C-3取代基中之任何一种。 R2系此技术中已知之有抗菌活 性头芽孢素C-4取代基之任何一种。 R3系氢原子或1-6C烷氧基或 1-6C烷基硫基。 X1系硫或氧原子、CH2或化学 式NR7之基(其中,R7系氢原子、 1-6C烷基、甲醯基或苯甲基)。 ⊕ X2系氮原子或化学式N-R8 之基。 R4和R8可为相同或不同,系 氢原子或1-6C烷基、1-6C烷 醯基、羟基、1-6C烷氧基、胺基 、1-6C烷醯基胺基、J-6C烷 基胺基、1-6C胺基烷基、1-6C 羟基烷基、2-6C羧基烷基、2- 6C烯基、3-6C烷氧基烷基、3 -8C烷氧基羰基烷基、 喃基甲基 、苯基、7-11C苯基烷基(于后二 者中苯基环系任意地出卤素原子或由 甲基、甲氧基、硝基、羟基、胺基、 羧基或甲氧基羟基所取代)、3-6C 炔基、3-6C二烯基或9-16C芳 香基烯基。 R5和R6可相同,系1-6C 卤烷基、1-6C叠氮基烷基、2- 6C氰基烷基、2-6C羧基烷基、. 3-8C烷氧基羰基烷基、2-6C 胺甲醯基烷基、3-8C烷基胺甲醯 基烷基、4-10C二烷基胺甲醯基烷 基、2-6C(胺基)(羧基)烷基 、2-6C烯基、2-6C硝基烯基 、8-15C芳香基烯基、14-25二 芳香基烯基、20-35C三芳香基烯 基、1-6C烷醯基、2-6C胺基 烷硫基、3-8C烷基胺基烷硫基、 4-12C二烷基胺基烷硫基、2-6C 胺基烷氧基、3-8C烷基胺基烷氧 基、4-12C二烷基胺基烷氧基、6 -l0C芳香基硫基、6-10C芳香基 氧基、7-11C芳香基烷基、胺基、 1-6C烷基胺基、2-8C二烷 基胺基、6-10C芳香基胺基、 7-11 C芳香基烷基胺基、12 -2OC二芳香基胺基、1-6C 烷醯基、7-.11C芳香醯基、2- 6C烷氧基羰基胺基、7-11C芳香 基氧基羰基胺基、2-6C烷氧基硫 基羰基胺基、7-11C芳香基氧基硫 基羰基胺基、1-6C烷醯基胺基、 7-11C芳香醯基胺基、2-6C烷 基 基、7-11C芳香基 基、3- 8C羰基烯基、胺甲醯基、2-6C 烷基胺甲醯基、3-8C二烷基按甲 醯基、5-10C(二烷基胺基烷基) 胺甲醯基、7-11C芳香基胺甲醯基 、硫基胺甲醯基、2-6C(烷基) 硫基胺甲酝基、3-8C(二烷基)硫 基胺甲醯基、7-11C(芳香基)硫 基胺甲醯基、5-10C(二烷基胺基 烷基)硫基胺甲醯基、2-6C烷氧 基烷基、2-6C烷醯基氧基烷基、 2-6C胺甲醯基烷基。3-8C烷 基胺甲醯基氧基烷基、4-12C二烷 基胺甲醯基氧基烷基、7-11C(芳 香基)(羟基)烷基、7-11C(芳 香基)(胺基)烷基、2-6C烷醯 基胺基烷基、3-8C卤烷醯基胺基 烷基、8-15C芳香醯基胺基烷基 、2-6C 基烷基、3-8C(烷 基 基)烷基、4-12C(二烷基 基)烷基、8-l5C(芳香基 基) 烷基、亚胺基甲二胺烷基、2-6C 亚胺代甲基胺基烷基、3-8C烷基 亚醯胺基胺基烷基、1﹁6C烷氧基 。2-6C甲醯基烷基、2-l0C烷 磺基胺基烷基、7-15C芳香磺醯基 胺基烷基、2-6C烷基[于不同之 碳原子上被二个选自下列之基所取代 :硝基、胺基、1-6C烷基胺基、 2-8C二烷基胺基、6-10C 芳香基胺基、7-11C芳香基烷基胺 基、7-15C(芳香基)(烷基)胺 基、8.-20C(芳香基烷基)(烷基 )胺基、 咯啶基、一氮陆圜基、l ,4-二氮陆圜基、N-甲基-1,4 -二氮陆圜基、1,4-氧氮陆圜基、 1-6C烷氧基、1-6C烷基硫基 、6-10C芳香基氧基、6-10C芳 香基硫基、7-I1C芳香基烷氧基及 7-11C芳香基烷基硫基]。 2-6C烷基[于一碳原子上被 下列基所取代:硝基、胺基、1-6C 烷基胺基、2-1OC二烷基胺基或1 -6C烷醯基胺基;以及于一不同碳 原子上被甲基取代,此甲基本身被二 个选自氰基、2-6C烷氧基羰基及 1-6C烷醯基之基所取代)。 以及下列化学式之基: 其中,Y系氧或硫原子或CH2基 ,m系I至6.q系0至6,n系O 至2.p系1至4,R9系1-6C 烷基、6-lOC芳香基或7-11C芳 香烷基、R10系氢原子或1-6C烷 基或6-1OC芳香基、R11系氢原子 或1-6C烷基、6-10C芳香基、 7-11C芳香基烷基或杂环基、R12 系氢原子或1-6C烷基(其可任意 被羧基、2-6C烷氧基羰基、胺甲 醯基或氰基取代)、R13系杂环基、 R14系羟基或胺基、R15系 啶基、 R16.R17.R18可为相同或不同, 为氢原子或1-6C烷基或5-1OC 芳香基,且R19和R2。可相同或不同 而系氰基、硝基、2-6C烷氧基羰 基、7-11C芳香基氧基羰基、1- 6C烷醉基或7-11C芳香醯基。 或者R5及R6系藉直接键或藉 亚甲基或硫基亚甲基(SCH2)桥接 而联结(至咪唑环上)的杂环基。 或者R5和R6系氢或卤素原子 ,或1-6C烷基、氰基、羰基、羧 基、2-6C烷氧基羰基、1-6C 胺基烷基、2-1OC烷基胺基烷基、 3-15C二烷基胺基烷基或1-6C 羟烷基、或者为苯基而任意被下列基 取代: 1或2个自卤素原子和硝基、胺 基、羰基、羧基、氰基、1-6C烷 基和2-6C烷氧基羰基所选出之基 或者R5和R6系1-6C硝基 烷基、4-8C二烯基、4-8C烯 炔基、3-10C烷氧基碳基胺基烷基 、3-10C烷基胺甲醯基烷基、4- 15C二烷基胺甲醯基烷基、8-15C 芳香基胺甲醣基烷基、3-15C杂环 基胺甲醯基胺基烷基,4-15C杂环 基烷基羰基胺基烷基、3-10C烷醯 基胺甲醯基氧基烷基、9-18C芳香 醯基胺甲醯基氧基烷基、4-15C杂 环基羰基胺甲醯基氧基烷基、8-18 C芳香基胺甲醯基氧基烷基、3-15 C杂环基胺甲醯基氧基烷基、3-10 (卤烷基 基)烷基、8-18C(芳 香基 基)烷基、3-1SC(杂环基 服基)烷基、3-10C[烷基(硫基 服基)]烷基、3-10C[卤烷基( 硫基 基)]烷基、8-18C[芳香 基(硫基 基)]烷基、3-15C[ 杂环基(硫基服基]3烷基、1-胺 基氰基甲基、1-二甲基胺基氰基甲 基或N-三氟乙醯基-N-苯甲基胺 基甲基或下列化学式之基: (其中、R11和R12具有上述已 知之意义,A系2-6C次烯基、 R21系氢原子或1-6C烷基、6- lOC芳香基或4-7C环烷基、且 R22系羧基、胺甲醯基、2-6C烷 氧基羰基或甲苯-对-磺醯基)。 其中,当R5或R6含有一芳香 基时,该芳香基可任意地被1或2个 取代基所取代,此取代基系选自卤素 原子、硝基、胺基、羟基、羧基、氰 基、1-6C烷基、2-6C烷氧基 羰基、磺酸基、1-6C烷氧基、1 -6C卤烷基、1-6C烷基磺醯胺 基、2-8C二烷基磺醯胺基和2- 8C二烷基胺基。 其中,当R5或R6包含一杂环 基时,该基系伍圜或陆圜之芳香族或 非芳香族之杂环基,包含1,2,3 或4个杂原子(选自氧、氮和硫原子 ),此环若可能时可任意地成为N- 氧化物之形式,并且此环可任意地与 -苯环稠合,并且,此稠合之苯环及 /或(若可能时)杂环可任意地被一 个或两个取代基取代,此取代基系选 自卤素原子和1-6C烷基、羟基、1 1-6C烷氧基、苯氧基、硫醇基、 1-6C烷硫基、苯硫基、羧基、2 -6C烷氧基羰基、苯氧基羰基、胺 甲醯基、2-6C烷基胺甲醯基、3 -lOC二烷基胺甲醯基、苯基胺甲醯 基、二苯基胺甲醯基、硝基、胺基、 1-6C烷基胺基、2-8C二烷基 胺基、苯基胺基、7-12C(苯基) (烷基)胺基、二苯基胺基、羧基胺 基、2-6C(羧基)(烷基)胺基 、(羧基)(苯基)胺基、1-6C 烷醯基胺基、2.-i0C(烷醯基)( 烷基)胺基、苯甲醯基胺基、8-14 C(苯甲醯基)(烷基)胺基、氰基 。苯基、磺醯胺基、1-6C烷基磺 醯基、2-10C二烷基磺醯胺基。苯 基磺醯胺基、1-6C卤烷基、1- 6C胺基烷基、2-8C烷基胺基烷 基。3-12C二烷基胺基烷基2-6C 羧基烷基、1-6C磺酸基烷基和氧 基。 限制条件为当X1系硫原子,x2 ⊕ 系氮原子或N-R8(其中,R8系 氢原子,R3系氢原子且R4系氢原 子或烷基、烷醯基、羟基、烷氧基、 胺基、烷醯基胺基、烷胺基、苯基或 苯基烷基、该后二者可任意地在苯基 环上被一甲氧基所取代)之情况时, 则R5和R6不能同时选自由下列各 基组成之群中氢:及卤素原子和氰基 、羧基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷 基胺基烷基、二烷基胺基烷基,羟基 烷基及 啶基和苯基(任意地被一个 或二个选自卤素原子和硝基、胺基、 羟基、羧基、氰基、烷基和烷氧基羰 基之基所取代)。 并且,当R0为甲基时,则R1 系氢原子且X1系硫或氧原子。 并且,若化学式I之化合物含有 一自由 或酸基时之药物适用之酸或 加成盐。 此法具有下列特点: (a)对化合物中R2系具有酸性质子之 羧基或杂环基,并有一任意羧酸在 该分子之其他部分者,使具有一保 护基或数保护基(代替酸性氢原子 或数原子)之相应化分物子以脱保 护。 (b)使化学式XXX化合物: 与化学式xxxI之化合物在甲苯- 对-磺酸存在下反应: 其中,R48系一可替代的基。 (c)对化合物中R1系化学式CH2Y之 基者,使化学式I之化合物(其中 R1系CH2_R48 之基,而此R48 系可替代之基)与化学式Y-H之 化合物反应。 此后, 当本发明之制法以自由酸或自由 或两性离子生产化学式I之化合物 以及需要盐之形式时,以自由酸或两 性离子形式之化学式I的化合物与能 提供-药物适用之阳离子之 反应, 或者,以自由 或两性离子形式之化 学式I的化合物与能提供一药物适用 离子之酸反应。 |
