| 主权项 |
1.一方法,用以制备具有如下通式之新 颖化合物 其中x及y为O或l,X可为S,O 或N-R9而R9可为-H或-CH3 ,m为O或l;R10可为H,CH3, F,Cl或Br; R2为COOH,CH2COOH, COSH,CH2COSH,CH2SH, CH2CH2SH ,其中任何一者之生理 上可接受之无毒盐;COOY; CH2COOY,COSY,CH2COSY, CH2SY或CH2CH2SY,其中Y为 苯基, 基或1-5碳之烷基, 其中A,与A, 任一者可为氢,苯基, 基或1-5 碳之烷基; R4及R5与其分别所接之氮及 碳原子一起形成一环,该环乃如下结 构之一: 任何此等结构可单一取代以一OH, I,苯基,羟基苯基,-SH,-SCH3 -NHCH3,-CH2NH4 ,-CH3, -CH2OH ,丙基, 基,硝基 基 或硫 基;而伍或陆节环可双取代以 -OH,F,Cl,Br,I,OCH3 ,或此等取代基任意二者; R6为NH2,-OM或-SM ,其中M可为H,l-3碳原子烷基 或于哺乳类活体外条件下可水解为- OH之任何其他能基团,或生理上可 接受之无毒盐之离子键结阴离子; R7为H1-CH3 ,卤甲基, 羟基甲基,胺基甲基或氢硫基甲基; R8为H-,CH3-,胺基, 卤甲基,羟基甲基,胺基甲基,二卤 甲基,三卤甲基,氢硫基甲基,甲氧 基甲基,甲硫基甲基,甲氧基羰甲基 ,氰基甲基,羰基,乙醯氧基甲基, CH2=CH-CH2- ,异丁基,2 -3碳原子之氢硫基烷基,2一3碳 原子之羟基烷基,乙基,乙醯硫乙基 ,苯甲醯胺基,乙醯胺基,苯二甲醯 基胺次烷基其申次烷基带有1-4碳 原子,烷氧 基异次烷基其中烷基含 1-6个碳而异次烷基含3-5碳, 苯甲醯基胺,1-6碳之烷醯基胺, 1-6碳之烷基醯胺,苯基胺或l- 6碳之烷基胺。 (A)R1及R3为相同或不同,各为下 列任何一者 (i)2一4碳之单N取代之次烷基 ,其中N取代基为苯甲醯基, Boc,Cbo,Tcs,甲醯基或 乙醯基; (ii)羟基苯基或羟基苯基-(1- 6C)次烷基,或其硫醇同类 物: (iii)l-6碳之氢硫基次烷基; (iv)苯次烷基其中次烷基有1-6 碳; (v)苯基硫次烷基或苯甲硫次烷基 ,其中次烷基有1-6碳; (vi)烷甚硫次烷基其中烷基及次烷 基有1-6碳; (vii)烷氧基苯基或烷氧基 基其中 烷氧基有1-6碳,苯氧基 基,苯氧基卡基,苯甲氧基苯 基或苯甲氧基苯基,或其任何 一者之硫醚同类物; (viii)-(CH2)n-CH-CH3其中 OB n=O-4,B=H或l一6 碳之烷基;或其一SB同类物 ; (ix)(CH2)pCOOZ或(CH2)p COSZ其中p=0一3,Z为 H,苯基, 基,1一6碳之 烷基,或生理上可接受盐之阴 离子; (x) 或 或 或 其中n与z分别具有如上相同 意义; (xi) 或 其 中n=0-4,D为苯基, 吩基或1一3碳之烷基; (xii)HO-(CH2)n-X(CH3)2-, HS-(CH2)n-C(CH3)2-, 对一羟基苯基-(CH2)n- C(CH3)2- 或对-氢硫基 苯基-(CH2)n-C(CH3)2 -其中n具有如上相同意义。 (xiii)对-氢硫基苯基上-(CH2)n -CH2-或对-羟基苯基-( CH2)n-CH2-其中苯环有 一或二个硝基或胺基取代基, 而n具有如上相同意义; (xiv) 或 其中 n具有如上相同意义; (xv)NH2一次烷基或NO2一次烷基 ,含一羟基或氢硫基取代基并 有1-6碳原子; (xvi)羟基-或氢硫基-苯氧基 基; (xvii) 或 -其中q=l-5,z与n定义 义如上, (xviii) 或 -(CH2)m-,其中z,q及 n皆具有如上相同意义; (xix) 其中G为l-6碳 之烷醯基或烷醯氧基,苯甲醯 基或苯甲醯氧基,或苯烷醯基 或苯烷醯氧基,其中烷醯基或 烷醯氧基含2-6碳,q及n 定义如上; 或 ,其中n定义如上,K选自羧 基苯基,胺基苯基,硝基苯基 ,卤苯基,羟基苯基,烷硫基 苯基,烷基苯基,氢硫基苯基 ,氰基苯基,氢硫基搬基苯基 ,烷羰基苯基,烷碳氧基苯基 , 基苯基, 基苯基,烷羰 胺基苯基,烷羰硫基苯基,烷 氧基苯基及羟基胺基苯基,其 中所有烷基皆含1-6碳原子 ; 或 其中n定义如上,L选自3- 7碳之环烷基,其可取代以多 达二个选自下列之基:羧基, 胺基,硝基,卤基,羟基,氢 硫基,氢硫基羰基,羟基胺基 ,烷基,烷羰基,烷羰氧基; 烷硫基.烷羰基胺基,烷羰硫 基,氰基, 基; 基及烷氧 基,其中所有烷基皆含1-6 碳原子; (xxii) 基次烷基,硫 基次烷基 ,或硝基基次烷基,其中次 烷基含1-6碳原子; (xxiii)环取代之芳基,其中环取代 基可为相同或不同,且可包含 最高达每环5个如下之任一基 -NH2,-O,-S-, 卤素,-CN,-NO2, -COO,COS,CONH2, -NHNH2,烷基,烷羰基, 烷羰氧基,烷羰胺基,卤烷基 ,二卤烷基,三卤甲基,羟基 胺基,烷羰硫基,苯氧基,及 苯甲氧基,其中烷基含1-6 碳原子,有如上相同定义; (xxiv)醯胺次烷基或烷羰基,胺基 次烷基,其中烷基及次烷基含 1-6碳原子; (xxv)1-6碳之羟基胺基次烷基 (xxvi)乙烯基及取代之乙烯基,其 中取代基可为烷基,芳基,环 烷基或杂环基; (xxvii)未经取代的杂环基,选自吩 基、 咯烷基、 咯基、 基、咪唑基、 啶基、胸 腺酸基、苯并 基、 基 、 吩基、嘌呤基、 啶基、 吗福 基、 基、 基 、嘧啶基、胡椒基、 基、 喃塞、 唑基及 唑烷基; 胞 基; (xxviii)经以上(xxvii)中一杂环 取代的含1-6碳之次烷基或 烯基; (xxix)以上(xxvii)或(xxxviii) 中之各基,杂环上最多含4个 由下列诸基中选出之环取代基 ,包括-OZ,-SZ,-COOZ ,-NO2,-NH2,-COSZ, ,卤,卤烷基,二卤烷基,三 卤甲基、氰基、CONH2.烷 基、烷羰基、烷羰氧基、烷羰 胺基、烷羰硫基、苯氧基、 氧 氧基、 及HONH-等,其中Z意义同 前; (xxx)以上(xxvii)、(xxviii)或 (xxix)各基,连接于一醚式- O-或-S-之-价;及 (xxxi)一、二或三–烷基–,烯基 一或苯基–甲矽烷基或氢硒基 ,其中烷基或烯基含1-6碳 。 (B)当R1系以上(xi)-(xxxi)中之 一基时,R3亦可系下列中任一种 :H、l-5碳直链或枝链烷基、 苯基,-OH、1-5碳烷氧基、 氧基、 氧次烷基或苯氧次烷基 ,其中次烷基含1-5碳、烷氧次 烷基之烷氧与次烷基内含1-5碳 、含1-6碳之胺基次烷基、1- 6碳之烯基、 基、1-6碳之羟 烷基、1-6碳之氢硫基烷基、组 胺酸基、1-6碳之卤烷基、4- 胺甲基 基、1-5碳之乙醯胺烷 基、 硫亚甲基、或1-5碳之二 甲胺烷基。 (c)当R1系以上(K)-(xxxi) 中 一基时,R1亦可系下列中任一种 :H、C1-8直链或枝链烷基、苯 基、 基、2-6碳未经取代的胺 次烷基、1-6碳羟次烷基、羟苯 基、其中次烷基含1-6碳的苯氧 次烷或 氧次烷基、3-6碳之环 烷基、环烷基甲基、3- 基- 苯乙基、甲硫乙基、其中烷基含1 -5碳之3一 代烷基、咪唑基 、其中烷基含1-5碳之咪唑代烷 基、苯氧代甲基、苯硫代甲基、4 -胺甲基 基、2-胺苯乙基、 乙基、4-卤苯乙基、3,4一二 卤苯乙基或苯氧苯乙基,或 (D)R1及R2可与-CH-起形成如 下式之内酯环 或类似之六节环,此时R3必须自 以上(i)-(xxxi)任一基中选出 。 (E)当R7与R8中至少一项非氢、或 当X系NR9而R9系甲基时,R1 可如以上(B)中所述,或者可保以上 (i)-(x)组中之任一基,而R3 系如以上(c)中说明。 (F)当R4与R5一起系经非-OH之 二基取代或一基取代之任何结构, 或当R4与R5形成非以下各式的 任一列举结构 及 ,R1可定义如 B或可系(i)-(x)中任一项其中 R3定义如C。 及其药理可接受性盐,其系由如下 通式化合物 (其中R1,R2及R3可包括任何 活性基或其活性衍生物之适当保护基 )与如下通武之胺基酸衍生物 (其中R6可包括任何活性基之适当 保护基)于还原剂存在下如氰基硼氢 化钠在具有机溶剂(如氯仿或二氯甲 烷)之水溶液中偶合而成;必要时, 视保护基之性质而定以适当方法接着 移除保护基以得所需产物;必要时, 以习用方法制备其盐类;必要时;以 层析法或分段结晶法分离较具生物活 性之异构物。2.一方法,用以制备根据上述请求专 利 部份第1.项化合物,其包含烷基衍生 物于醇-水混合物中及随后添加 而 使经取代之如下通式之 (其中R'为卤基或磺醯氧基,R1 及R2可包括任何活性基之适当保护 基)与如下通式化合物反应 (其中R3及R6可包括任何活性基 之适当保护基);必要时,接着移除 保护基以形成下式化合物: 必要时,以习用方法制备其盐;必要 时,以层析或分段结晶分离较具生物 活性之异构物。3.一方法,用以制备上述请求专利 部份 第1.项之化合物,其包含使带有内酯 环(由联结R1与R2而形成)之化 合物与 (如氢氧化钡)反应而形成 相应之-OH-1-羧甲基化合物 ; 必要时,以层析或分段结晶分离较具 生物活性之异构物。4.一方法,用以制备上述请求 专利部份 第1.项之化合物,其包含使如下通式 化合物 (其中R1及R8可包含任何活性基 之适当保护基)于醇一水混合物中及 然后添加 而与如下通式化合物反应 (其中R'为卤素R3及R6可包含 任何活性基之适当保护基);必要时 ,接着移除保护基以形成下列化合物 : 必要时,以习用方法制备其盐;必要 时,以层析或分段结晶分离较具生物 活性之异构物。5.一方法,用以制备上述请求专利 部份 第1.项之通式化合物,其包含使如下 通式化合物 (其中R1及R2可包括任何活性基 之适当保护基)于溶剂中在较高温度 与如下通式化合物反应 (其中R3及R6可包括任何活性基 之适当保护基)而生成 必要时,接着移除保护基以形成所要 之化合物;必要时,以习用方法制备 其盐;必要时,以层析或分段结晶分 离较具生物活性之异构物。6.制备请求专利部份 第1.项之化合物之 方法,系(A)便下列通式之化合物 与P2S5反应,生成下式化合物 (B)便不式之化合物 与下式化合物反应 生成 (C)使步骤(A)之产物与步骤(B)之产物, 于溶剂中在较高温度反应,生成 (D)皂化接着酸化而生成自由酸。7.制备请求专利 部份第1.项之化合物之 方法,系(A)使下式化合物 与异丁烯于酸存在下反应,生成 (B)使步骤(A)之产物与下式化合物反应 : 生成 (c)使步骤(B)之产物以习用偶合反应例 如偶合剂于无水介质中在低于0℃ 之最初温度与下式化合物反应: 生成 (D)以习用方式例如以三氟乙酸及苯甲 醚处理移除酯基,生成自由酸。8.制备请求专利部 份第1.项之花合物之 方法,系(A)使下式化合物 。保护基 与下式化合物反应: (B)以习用方式例如以三氟乙酸及苯甲 醚处理移除酯基;生成自由酸 (c)使步骤(B)产物以习用偶合反应于偶 合剂存在下于无水介质中在低于0 ℃之最初温度,与下式化合物反应 : 生成 (D)移除保护基9.制备请求专利部份第1.项之仍合物 之 方法,系(A)以习用方式使下式之- 酮基羧酸 R1COCOOH 与(1) (2) 起偶合反应。 (B)使步骤(A)(1)之产物与 -COR6偶合,反应(A)(2)及(B)均生 成下列产物: |
