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1.一种制造下式(5)之新颖 咯-2-乙 醯基氨基酸化合物 或制造其制药学上可接受之盐类的方 法, 其中, R"为H,C1-C6烷基,CH2CH2SCH3 (CH2)4NH2或 (CH2)2CONH2 ;n为1或2;及Y为氢且Q为CH3 或Y为CH3且Q为C1。 特点为 (A)(1)将式1之[1 -甲基-5-(4 -甲基苯甲醯)-1H- 咯- 2-基]乙酸(Tolmetin), 或式10.之[5-(4-氯苯甲醯 )-1,4-二甲基-1H- 咯-2-基]乙酸(Zomepirac ) 分别转化为其具有式(2)或(20)之活 化衍生物 其中,X=卤素,-OCH2CN 或-OCOO-烷基, 当X=卤素,转化作用系依照 J.R. Carson于美国专 利第3,752,826号说明者 进行; 当X=OCH2CN,转化作用系将 tolmetin或Zomepirac 盐类在双极性之非质子性 溶剂中,于20℃至80 C之间,与氯乙 进行反 应;及 当X=-O-COO-烷基,转化作 用系将tolmetin或 Zomepirac盐类在惰性 之非质子性溶剂中,于- 50℃至-70℃之间, 与氯甲酸烷基酯进行反应 ,然后 (2)使下式之氨基酸醯 其中,R=H,烷基, (CH2)nCO2R',CH2CH2SCH3 ,(CH2)4NHCbz (Cbz=苄 氧羰基),或(CH2)2CONH2 , R'=烷基或苄基,且 n=1或2 以所得之式(2)或(20)活化tolmetin 或zomepirac衍生物醯化,分 别得到式(3)或(30)之醯胺酯 其中,R及R'之定义如前, 当X=卤素,醯化作用在卤化氢 接受体之存在下, 于惰性之非质子性 溶剂中,于0℃至 80℃之间进行反 应; 当X=OCH2CN,醯化作用系在 惰性之非质子 性溶剂,昇高 之温度,适当 的在弱有机酸 催化剂之存在 下进行反应; 及 当X=-O-COO-烷基,醯化作 用系在惰性之 非质子性溶剂 ,0℃至-75 C中进行反应 ,然后 (3)将得到之式(3)或(30)之醯胺酯,分 别转化成式(4)或(40)之醯胺酸 其中,R"=H,烷基, (CH2)nCOOH,CH2CH2SCH3 ,(CH2)4NH2或(CH2)2CONH2 该转化反应系藉习用之皂化作用 ,利用1当量之硷金属氢氧化物 于含水或混合之含水的有机溶液 中,在25℃至100℃之温度间 进行;或 (B)将式(2)或(20)(其中X=卤素)之醯 基卤与氨基酸藉着Schotten- Baumann反应,在弱硷之存在下 ,于水溶液中进行反应,可分别得 到式(4)或(40)之化合物。2.一种如请求专利部分第1 .项制造式(5) 化合物的方法,其中,Y为氢且Q为 CH3。3.一种如请求专利部分第1.项之制法, 其中制得之式(5)化合物为: N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-甘氨酸; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-丙氨酸; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-蛋氨酸; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-门冬氨酸; N-{[1-甲基-5-(甲基苯甲 醯)-1H- 咯-2-基]-乙醯 基}-谷氨酸; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-谷醯胺; N2-{[1-甲基-5-(4-甲 基苯甲醯)-1H- 咯-2-基] -乙醯基}-离氨酸;或 N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]- 乙醯基}-甘氨酸钠。4.一种如请求专利部分第3.项 之制法, 其中,制得之化合物为N-{[1- 甲基-5-(4-甲基苯甲醯)-1 H- 咯-2-基]-乙醯基}-甘 氨酸钠。5.一种如请求专利部分第1.项之制造式 (5)化合物的方法,其中,Y为CH3 且Q为C1。6.一种如请求专利部分第1.项之制法, 其中,制得之式(5)化合物为N-{[ 5-(4-氯苯甲醯)-1,4-二 甲基-1H- 咯-2-基]-乙醯 基}-门冬氨酸。7.一种如请求专利部分第1.项之制 造具 有下列式(6)之醯胺酯化合物之方法: 其中,R为H,烷基,(CH2)nCO2R' ,CH2CH2SCH3,(CH2)4 NHCbz 或(CH2)2CONH2 ; n为l或2; R'为烷基或苄基;及 Y为氢且Q为CH3,或Y为 CH3且Q为C1。8.一种如请求专利部分第7.项制造式(6) 之醯胺酯的方法,其中,Y为氢且Q 为CH3。9.一种如请求专利部份第7.项之制法, 其中,制得之醯胺酯为: N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基)乙 醯基}甘氨酸甲酯; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基)乙 醯基}丙氨酸甲酯; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H-咯-2-基)乙 醯基}蛋氨酸甲酯; N6-苄氧基羰基-N2-{[1- 甲基-5-(4-甲基苯甲醯)-1 H- 咯-2-基]乙醯基}离氨酸 苄酯; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]乙 醯基}-门冬氨酸二甲酯; N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]乙 醯基}-门冬氨酸二苄酯;或 N-{[1-甲基-5-(4-甲基 苯甲醯)-1H- 咯-2-基]乙 醯基}-谷氨酸二甲酯。10.一种如请求专利部分第7. 项中用来制 造式6之醯胺酯之方法,其中,Y为 CH3且Q为C1。11.一种如请求专利部分第9.项之制法, 其中制得之醯胺酯为N-{[5-( 4-氯苯甲醯)-1,4-二甲基- 1H- 咯-2-基]乙醯基}- 蛋氨酸甲酯。 |
