| 主权项 |
1﹒一种制备下式具有选择性N─经取代之突 出的亚甲基磺酸酯基之四氮杂大环化物之 方法, 其中m,n,p及q独立地为2或3, 且其中Y1,Y2,Y3及Y4为H或CRY RZSO3─, 且至少Y1,Y2,Y3及Y4之一是CRY R2SO3─; 此方法包括 取得前躯体四氮杂大环化物中氮之pKa値 于0─13之范围内,其中Y1,Y2,Y3 及Y4为H; 于pH介于欲质子化但未经取代氮之最低 pKa及欲未质子化但选择性取代氮之最高 pKa间之水溶液中,反应前躯体四氮杂大 环化物与具化式X─CRYRzSO3─之取代 试剂,以产生具有选择性取代之突出的亚 甲基磺酸酯基之四氮杂大环化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基,接 受前躯体四氮杂大环化物未质子化氮之置 换作用,且其中RY及RZ独立地为氢。 2﹒一种自具下式之前躯体四氮杂大环化物中 产制具有选择性N─取代之突出的亚甲基 磺酸酯基之四氮杂大环化物之方法, 其中m,n,p及q独立地为2或3,此 方法包括 于pH介于欲质子化但未经取代氮之最低 pKa为0及欲未质子化但选择性取代氮之 最高pKa为13之间之水溶液中,反应前躯 体四氮杂大环化物与具化式X─CRYRZSO3 ─之取代试剂,以产生具有选择性经取 代之突出的亚甲基磺酸酯基之四氮杂大环 化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基,接 受前躯体四氮杂大环化物未质子化氮之置 换作用,且其中RY及RZ独立地为氢。 3﹒一种产制具下式选择性N─取代之突出的 亚甲基磺酸酯基的四氮杂大环化物之方法 其中m,n,p及q独立地为2或3, 且其中Y1,Y2,Y3及Y4为H或CRY RZSO3─, 且至少Y1,Y2,Y3及Y4之一为CRY RZSO3─, 此方法包括: 反应具化式X─CRYRZSO3─之取代试剂 及其氮之pKa于0─13之前驱体四氮杂大 环化物,其中Y1,Y2,Y3及Y4为H, 前躯体四氮杂大环化物至少一个氮被实质 地质子化,且至少一个氮被实质地未质子 化并且选择性取代,以产生具有选择性取 代之突出的亚甲基磺酸酯基之四氮杂大环 化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基,接 受前躯体四氮杂大环化物未质子化氮之置 换作用,且其中RY及RZ独立地为氢。 4﹒根据申请专利范围第1.2或3项之方法 ,其中X是二甲胺基或羟基。 5﹒根据申请专利范围第1.2或3项之方法 ,其中前躯体四氮氮杂大环化物是1,4, 7,10─四氮杂环十二烷。 6﹒根据申请专利范围第1.2或3项之方法 ,其中前躯体四氮杂大环化物是1,4, 7,10─四氮杂环十二烷,且取代试剂是 甲醛及亚硫酸氢钠之加合物。 7﹒根据申请专利范围第1.2或3项之方法 ,其中前躯体四氮杂大环化物是1,4, 7,10─四氮杂环十二烷,取代试剂是甲 醛及亚硫酸氢钠之加合物,且反应pH値约7。 8﹒根据申请专利范围第1.2或3项之方法 ,其中前躯体四氮杂大环化物是1,4, 7,10─四氮杂环十二烷、取代试剂是二 甲胺基亚甲基磺酸,且反应pH値约3﹒5。 9﹒一种产制1,4,7,10─四氮杂环十二 烷─N,N"─二醋酸之方法,此方法包 括 以根据申请专利范围第1.2或3项之方 法产制 1,4,7,10─四氮杂环十二烷─N, N"─双(亚甲基磺酸酯)以硷金属氰化 物处理1,4,7,10─四氮杂环十二烷 ─N,N"─双(亚甲基磺酸酯)以形成 N,N"─二(氰甲基)1,4,7,10 ─四氮杂环十二烷;及 以无机酸水解N,N"─二(氰甲基)─ 1,4,7,10四氮杂环十二烷,以产生 1,4,7,10─四氮杂环十二烷─N, N"─二醋酸。 10﹒根据申请专利范围第9项之方法,其中 的硷金属是钠。 11﹒根据申请专利范围第9项之方法,其中 的硷金属是钠且无机酸是氢氯酸。 12﹒1,4,7,10─四氮杂环十二烷─N ,N"─二醋酸。 13﹒一种产制对称取代之1,4,7,10─ 四氮杂环十二烷之方法,此方法包括 于约pH7的水溶液中,反应具化式X─ CRYRZSO3─之取代试剂与1,4,7,10 ─四氮杂环十二烷,以产生具对称取代之 突出的亚甲基磺酸酯基之1,4,7,10 ─四氮杂环十二烷; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基,接 受1,4,7,10─四氮杂环十二烷未质 子化氮之置换作用,且其中RY及RZ独立 地为氢。 14﹒一种产制对称二醋酸取代之1,4,7 ,10─四氮杂环十二烷之方法,此方法包 括: 于约pH7之水溶液中,反应具化式X─ CRYRZSO3─之取代试剂与1,4,7, 10─四氮杂环十二烷,以产生具对称取代 之突出的亚甲基磺酸酯基之1,4,7, 10─四氮杂环十二烷;及以硷金属氰化物 处理具对称取代之突出的亚甲基磺酸酯基 之1,4,7,10─四杂环十二烷,之 后以无机酸水解﹒以产生对称二醋酸取代 之1,4,7,10─四氮杂环十二烷; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基,接 受1,4,7,10—四氮杂环十二烷未质 子化氮之置换作用,且其中RY及RZ独立 地为氢。 15﹒根据申请专利范围第14项之方法,其中 的硷金属是钠。 16﹒根据申请专利范围第14项之方法,其中 的无机酸是氢氯。 17﹒根据申请专利范围第13或14项之方法, 其中的X是二甲基或羟基。 18﹒一种产制具有第一种及第二种N─取代 作用之四氮杂大环化物之方法,此方法包 括 以根据申请专利范围第3项之方法,制得 具选择性N取代之突出的亚甲基磺酸酯基 之四氮杂大环化物; 处理四氮杂大环化物,以修饰突出之亚甲 基磺酸酯基,其中磺酸酯为羧酸酯、羧酸 烷酯、烷基醇、烷基酯、烷基醯胺、膦酸 酯、膦酸单酯,或次膦酸酯置换,以形成 第一种N取代作用之经处理的四氮杂大环 化物;及 反应经处理的四氮杂大环化物至少一个氮 ,该氮系共续键结至氢,以用第二种N取 代作用置换该氢,形成有第一种及第二种 N取代作用之经处理的四氮杂大环化物, 该第二种取代作用具下化式 其中R1是;且q是1至10。 19﹒一种磁力共振影像对比剂,包括顺磁性 镧化物(Ⅲ)阳离子与1,4,7,10─ 四氮杂环十二烷一(N,N"─二醋酸) ─(N'─R')─(N"'─R2)之 复合物,其中R1及R2独立选自下列基团 ,包括: 及其盐类。 20﹒一种磁力共振影像对比剂,包括顺磁性 镧化物(III)阳离子与1,4,7,10─ 四氮杂环十二烷─(N,N"─二醋酸) ─(N'─R')─(N"'─R2)之 复合物,其中R1及R2独立地选自下列基 团,包括: 其中R。是一C(1H",,;Aq是l至10。 21﹒根据申请专利范围第19或20项之磁力共 振影像对比剂,其中的镧化物(Ⅲ)阳离 子是钆(Ⅲ)。 22﹒一种核磁共振位移试剂,包括钆除外之 顺磁性镧化物阳离子,复合有1,4,7 ,10─四氮杂环十二烷一(N,N"─二 醋酸)一(N'─R')一(N"'─ R2),其中R1及R2独立地选自下列基 团包括: 23﹒一种核磁共振位移试剂,包括钆除外之 顺磁性镧化物阳离子,并与1,4,7, 10─四氮杂环十二烷─(N,N"一二醋 酸)─(N'─R')─(N"'─R2 )复合,其中R1及R2独正选自下列基团 ,包括: 其中R4是─CqH2q+1;且q是1至10。 24﹒一种产制具下式选择性N─取代之突出 的亚甲基磺酸酯基团之六氮杂大环化物之 方法, 其中m,n,p,q,r及s独立地 为2或3,且其中Y1,Y2,Y3,Y4, Y5及Y6为H或CRYRzSO3─,且至少 Y1,Y2,Y3,Y4,Y5及Y6之一是CRY RZSO3─,此方法包括 获得前躯体六氮杂大环化物氮之pKa 値于0─13之范围内,其中Y1,Y2, Y3,Y4,Y5及Y6是H; 于pH介于欲质子化但未经取代氮之最低 pKa及欲未质子化但选择性取代氮之最高 pKa间之水溶液中,反应前躯体四氮杂大 环化物与具化式X─CRYRZSO3─之取代 试剂,以产生具有选择性取代之突出的亚 甲基磺酸酯基之四氮杂大环化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基 ,接受前躯体六氮杂大环化物未质子化氮 之置换作用,且其中RY及RZ独立地为氢。 25﹒一种自下式前躯体六氮杂大环化物产制 具有选择性N─取代之突出的亚甲基磺酸 酯基之六氮杂大环化物之方法, 其中m,n,q,p,r及s独立地 为2或3,此方法包括 于pH介于欲质子化但未取代氮之最低 pKa为0及欲未质子化但选择性取代氮之 最高pKa値为13间之水性溶液中,反应前 躯体六氮杂大环化物与具化式X─CRYRZ SO3─之取代试剂,以产生具有选择性取 代之突出的亚甲基磺酸酯基之六氮杂大环 化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基 ,接受前躯体六氮杂大环化物未质子化氮 之置换作用,且其中RY及RZ独立地为氢。 26﹒一种产制具下式选择性N取代之突出的 亚甲基磺酸酯基之六氮杂大环化物之方法 其中m,n,q,p,r及s独立地 为2或3,且其中Y1,Y2,Y3,Y4, Y5及Y6为H或CHYRZSO3─,且至少 Y1,Y2,Y3,Y4,Y5及Y6之一是CRY RZSO3─,此方法包活 反应具化式X─CRYRZSO3─之取代试剂 与其氮之pKa于0─13之前躯体六氮杂大 环化物,其中Y1,Y2,Y3,Y4,Y5 及Y6为H,至少前躯体六氮杂大环化物 的一个氮被实质地质子化且至少一个氮被 实质地未质子化且选择性取代,以产生具 选择性取代之突出的亚甲基磺酸酯基之 六氮杂大环化物; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基 ,接受前躯体六氮杂大环化物未质子化氮 之置换作用,且其中RY及R2独立地为氢。 27﹒根据申请专利范围第24.25或26项之方 法,其中X是二甲胺基或羟基。 28﹒根据申请专利范围第24.25或26项之方 法,其中的前躯体六氮杂大环化物是1, 4,7,10,13,16─六氮杂环十八烷。 29﹒根据申请专利范围第24.25或26项之方 法,其中的前躯体六氮杂大环化物是1, 4,7,10,13,16─六氮杂环十八烷, 且取代试剂是甲醛及亚硫酸氢钠之加合物。 30﹒根据申请专利范围第24.25或26项之方 法,其中前躯体六氮杂大环化物是1,4 ,7,10,13,16─六氮杂环十八烷,取 代试剂是甲醛及亚硫酸氢钠之加合物,且 反应pH値约为7。 31﹒根据申请专利范围第24.25或26项之方 法,其中前躯体六氮杂大环化物是1,4 ,7,10,13,16─六氮杂环十八烷,取 代试剂是二甲胺基亚甲基磺酸,且反应pH 値约为3﹒5。 32﹒一种产制1,4,7,10,13,16─六 氮杂环十八烷─N,N",N""─三醋 酸之方法,此方法包括 以根据申请专利范围第26.27或28项之方 法,产制1,4,7,10,13,16─六氮 杂环十八烷─N,N",N""─参(亚 甲基磺酸酯); 以硷金属氰化物处理1,4,7,10,13 ,16─六氮杂环十八烷以─N,N", N""─参(亚甲基磺酸酯),以形成N ,N",N""─三(氰甲基)─1,4 ,7,10,13,16─六氮杂环十八烷;及 以无机酸水解N,N",N""─三(氰 甲基)─1,4,7,10,13,16─六氮 杂环十八烷,以产生1,4,7,10,13 ,16─六氮杂环十八烷─N,N", N""─三醋酸。 33﹒根据申请专利范围第32项之方法,其中 的硷金属是钠。 34﹒根据申请专利范围第32项之方法,其中 的硷金属是钠,且无机酸是氢氯酸。 35﹒1,4,7,10,13,16─六氮杂环十 八烷一N,N",N""─三醋酸。 36﹒一种产制对称取代之1,4,7,10, 13,16─六氮杂环十八烷之方法,此方法 包括 于约pH7之水溶液中,反应具化式X─ CRYRZSO3─之取代试剂与1,4,7, 10,13,16─六氮杂环十八烷,以产生具 对称取代之突出的亚甲基磺酸酯基之1, 4,7,10,13,16─六氮杂环十八烷; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基 ,接受 1,4,7,10,13,16─六氮杂环十八 烷未质子化氮之置换作用,且其中RY及 RZ独立地为氢。 37﹒一种产制对称的三醋酸─取代之1,4 ,7,10,13,16─六氮杂环十八烷之方 法,此方法包括 于约pH7之水性溶液中,侃侃具化式 X─CRYRZSO3─之取代试剂与1,4, 7,10,13,16─六氮杂环十八烷,以产 生具对称取代之突出的亚甲基磺酸酯基之 1,4,7,10,13,16─六氮杂环十八 烷;及 以硷金属氰化物处理具对称取代之突出的 亚甲基磺酸酯基之1,4,7,10,13, 16─六氮杂环十二烷,之后以无机酸水解 ,以产生对称的三醋酸取代之1,4, 7,10,13,16─六氮杂环十八烷; 其中X是二甲胺基、羟基或单甲胺基 ,接受 1,4,7,10,13,16─六氮杂环十八 烷未质子化氮之置换作用,且其中RY及 R2独立地的氢。 38 根据申请专利范围第37项之方法,其中 的硷金属是钠。 39﹒根据申请专利范围第37项之方法,其中 的无机酸是氢氯酸。 40﹒根据申请专利范围第36或37项之方法, 其中X是二甲胺基或羟基。 41﹒一种产制具有第一种及第二种N取代作 用之六氮杂大环化物之方法,此方法包括 以根据申请专利范围第28项之方法产制具 有选择性N取代之突出的亚甲基磺酸酯基 之六氮杂大环化物; 处理六氮杂大环化物以修饰突出的亚甲基 磺酸酯基,其中磺酸酯为羧酸酯、烷基醇 、膦酸酯、膦酸单酯、或次膦酸酯置换, 形成第一种N取代作用之经处理的六氮 杂大环化物;及 反应经处理的六氮杂大环化物至少一 个氮,该氮系被共价链结至氢,以用第二种 取代作用置换该氢,形成具第一种及第二 种N取代作用之经处理的六氮杂大环化物 ,该第二种取代作用具下式 其中R1是─CqH2q+1;且q是1至10。 42﹒一种磁力共振影像对比剂,包括顺磁性 镧化物(IV)阳离子与1,4,7,10, 13,16─六氮杂环十八烷─(N,N", N""─三醋酸)─(N'─R')─( N"'─R2)─(N'""─R3)之复 合物,其中 R1─R2及R3独立选自下列基团包括: (a)─CHz─CHz─OH; 及其盐类。 43﹒一种磁力共振影像对比剂,包括顺磁性 镧化物(Ⅲ)阳杂子与1,4,7,10, 13,16─六氮杂环十八烷─(N,N", N""─三醋酸)─(N'─R')─( N'"─R2)─(N""'─R3)之复 合物,其中 R1─R2及R3独立选自下列基团,包括 其中R4是─CqH2q+1;且q是1至10。 44﹒根据申请专利范围第42或43项之磁力共 振影像对比剂,其中的镧化物(Ⅲ)阳离 子是钆(Ⅲ)。 45﹒一种核磁共振位移试剂,包括钆除外之 顺磁性镧化物阳离子,并与1,4,7,10, 13,16─六氮杂环十八烷─(N, N",N""─三醋酸)─(N'─R' )─(N'" ─R2)─(N""'一R3 )之复合,其中R1,R2及R3独立地选 自下列基团,包括: (a)CHz─CHz─OH; 及其盐类。 46﹒一种核磁共振位移试剂,包括钆除外之 顺磁性镧化物阳离子,并与1,4,7,10, 13,16─六氮杂环十八烷─(N,N" ,N""─三醋酸)─(N'─R') ─(N'"─R2)─(N""'─R3) 复合,其中R1─R2及R3独立选自下列 基团,包括: 其中R4是─CqH2q+1;且q是1至10。图示简单说明: 图1A. 较佳取代试剂之化式,其中X 是离去基团接受聚氮杂大环未质子化氮之 置换作用,且其中RY及R2是独立地氢、 烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯、 或烷基醇。 图1B.羟甲基磺酸酯,由甲醛及亚硫 酸氢钠形成之加合物。 图2A.二甲胺基亚甲基磺酸。 图2B。胺基亚甲基磺酸。 图3A.六氢毗哄一N,N'一双(亚 甲基磺酸)钠。 图3B六氢| |基亚甲基磺酸。 图4.六氢| | 一N,N' 一双(羟亚 甲基)硫酸氢鈖。 图5A。1,4,7一三氮杂环壬烷一 N,N' 一双(亚甲基磺酸)氢钠。 图5B 1.5.9一三氮杂环十二烷 一N,N"一双(亚甲基磺酸)钠盐酸盐 图6.1,4,7,10一四氮杂环十二 烷一N、N"一双(亚甲基磺酸)。 图7.1,4,7, 10, 13, 16一六氮 杂环十二烷一N,N",N'"一参(亚 甲基磺酸酯)。 图8A.1,4,7一三氮杂环壬烷一 N一亚甲基磺酸酯三碘化氢。 图8B.1,5,9一三氮杂环十二烷 一N一亚甲基磺酸酯三碘化氢。 图9.发生反向及顺向曼里期式反应, 因为胺基亚甲基磺酸酯在水溶液中不稳定 图10.PHl0下六氢| | 之二磺甲基化 作用。 图11.PH7下六氢| | 之磺甲基化作 用。 图12.以X一射线结晶学决定的六氢 | | 基亚甲基磺酸之结构。 图13,聚氮杂大环(9) aneN3,(12 ]aneN3之磺甲基化作用,在PH7下只生 成二磺甲基化产物(在PH4下则只有单磺 甲基化产物)。 图14。以X一射线结晶学决定的1, 4,7一三氮杂环壬烷一N,N"一只( 亚甲基磺酸)氢钠。 图15。四氮杂大环(12)aneN4在 PH7下之磺甲基化作用,专一地生成二磺 甲基化产物。 图16.以X一射线结晶学证实1,4 ,7,10一四氮杂环十二烷一N,N"一 双(亚甲基磺酸)之结构。 图17.(18) aneN6与3莫耳甲醛亚 硫酸氢钠在M7下之反应,生成1,7, 13一三羟取代衍生物,1,4,7,10, 13, 16一六氮杂环十八烷一N,N", N""一参(亚甲基磺酸酯)为主产物。 图18.高莫耳浓度的二甲胺基亚甲基 磺酸及(12) aneN3在PH3.5下反应, 可完全转化成1,5,9一三氮杂环十二 烷一N一亚甲基磺酸酯三碘化氢,由NMR 示出在25℃下16小时后加上二甲铵离子。 图19.二经取代的胺基亚甲基磺酸以 三碘化物氧化地水解成胺基甲醇衍生物。 图20胺基亚甲基磺酸酯经由氰化物 对磺酸酯之亲核性取代作用转化成胺基亚 甲基磺酸醣。 图21。于PH4下单磺甲基化(9) aneN3形成后,在相同反应混合物中形成 N一氰甲基一1,4,7一三氮杂环壬烷 图22。N一氰甲基一1,4,7一三 氮杂环壬烷在65℃下,以20%HCl酸水解 24小时,形成三氮杂环壬烷一单醋酸。 图23.(12)aneN3之三氰基。甲基化 桁生物。 图24.(12)aneN4之四氰基甲基化 衍生物。 图25.(12)aneN4之1,7一二醋 酸衍生物。 图26.(12) aneN3之二酷酸衍生物 图27.以三碘化物氧化水解二甲胺基 亚甲基磺酸,于水溶液中进行,此中可定 图28二甲胺基亚甲基磷酸酯。 图29N.N-双(亚甲基磷酸酯) 六氢毗哄。 图30单甲基磷酸基化(12)aneN4 。 图31A,31B及31C(12)aneN3之 单亚甲基磷酸酯(31A)、单亚甲基(乙基 )次膦酸乙酯(31B)及单亚甲基磷酸二乙 酯(31C)。 图32A及32B(12)aneN3之单亚甲 基磷酸二乙酯(32A)及单亚甲基(乙基) 次膦酸乙酯(328)。 图331,4,7-三氮杂环壬烷- N-醋酸利用曼里期反应,以甲醛及乙基 次膦酸之酸性溶液制成三氮杂环壬烷-双 (亚甲基乙基次膦酸酯)单醋酸,产率24 %。 图34(9)aneN3之单亚甲基(乙 基)一次磷酸乙酯水解生成中间物为1, 4,7-三氮杂环壬烷-N-(亚甲基一 乙基次膦酸),再与氯醋酸反应前产物以 阳离子交换管柱纯化,生成1,4,7- 三氮杂环壬烷-N-亚甲基乙基次膦酸) -N,N"-二醋酸。 图35.由环氧乙烷与1,4,7-三 氮杂环壬烷-N-亚甲基膦酸反应所制成 之产率45%的1,4,7-三氮杂环壬烷 单亚甲基膦酸二(羟乙基)衍生物。 图36.单乙基膦酸乙酯。 |
