| 主权项 |
1﹒制造通式I所示之新颖的头芽胞菌素或通式I' 、I"以及I"'示彼等之互变体的方法式中,A 表示氢原子或,COCH2Cl,Y系呈构型 (configuraTion),它表示氢原 子或甲氧基,D表示氢原子、乙醯氧基、四级 啶(pyridinium)基,或表示SHe t,其中Het表示四唑-5-基,1-甲基- 四唑-5-基,1,3,4-二唑─5-基, 2-甲基-1,3,4-二唑-5-基或1, 2,4-二唑-5-基,R表示环丙基或通式 NHR1所示之基,式中R1表示甲基、乙基、 丙基、异丙基、环戊基或环己基,或其中之R表 示通式─NH─Z─X,式中─NH─Z-表示 下式基团而X表示羟基、甲氧基、胺羰基或胺磺 醯基,或其中─N─Z─X表示4'-羟基环己 胺基R另一特别理想之定义系指以下通式所示之 基式中,n=0或1,而R2及R3之中有一者 或二者表示氢原子、氯原子、甲基、羟基、乙醯 胺基、甲亚磺醯基、甲磺醯基、胺羰基、甲胺羰 基(methylaminocarbonyl )、胺磺醯基、甲胺磺醯基、二甲胺磺醯基或胺 基羰胺基(aminocarbonyL─am ino),且其中E表示氢原子或在体内或体外 可迅速分离之羧保护基,若E表示水通原子,则 彼等与无机或有机硷形成之其特征为(1)为 制备通式I、I'、I"放I"'之中以D表示氢原 子、乙醯氧基、胺羰氧基或通式─SHet(H et之定义如前述)所示基之化合物,以通式I I之7─胺基头芽胞菌酸衍生物式中D表示氢原 子、乙醯氧基、胺羰氧基或─SHet基,而R 表示特丁基、基、二苯甲基、二甲基甲矽烷基 或2,2,2─三氯乙基,令此化合物与通式I II之基羧酸相反应式中A及R之定义与前述 相同,或与彼等之或具有活性之衍生物于溶剂 内在─40℃至+40℃间之温度相反应以形成 通式IV之中间生成物随之自后者将R4基水解 脱除即得到通式I、I'、I"及I'"之最终生成 物,其中E表示氢原子,或(2)为制备通式I 、I'、I"或I"'之中以D之定义除四级啶( pyrIdiniurn)基外概表示与前述相 同基之化合物,则令通式V之7─胺基头芽胞菌 酸式中A与Y之定义与前述相同而D之定义亦与 前述相同唯不表示四级啶基,或令彼等之与 通式VI或通式VIa之嘧啶衍生物。以上通式 VI之中,R之定义与前述相同,B表示─NC O基,─NHCOOH、─NHGOCl、─N HCOBR等基之活性衍生物;或与嘧啶衍生物 (其中B之定义部份与前述第一定义,另一部份 与前述第二定义相同者)之混合物在溶剂内,p H介于2﹒0至9﹒0之间,且于─20℃至+ 50℃间之温度进行反应。或(3)为制备通式 I、I'、I''或I"'之中D表示─SHet基 (Het之定义与前述相同)或表示四级啶基 而E及A表示氢之化合物,则以通式(式中R及 Y之定义与前述相同)之化合物与以下通式之化 合物(式中Het之定义与前述相同,而M表示 氢原子、硷金属或硷土金属)或与啶或4─胺 羰基啶在溶剂内,pH介于2至10之间且于 0至100℃之温度范围内相反应以形成通式 I、I'、I"或I"'之化合物,其中D表示─S Het─或四级啶,而E及A表示氢原子,或(4)通式I、I' 、I''或I"'之中Y表示甲 氧基之化合物,则以通式I、I'﹒I''或I"' 之中Y表示氢原子之化合物在甲醇存在之下与通 式M+OCH3─(其中M+表示硷金属)之甲 基化硷金属(alkaiimetalmeth ylate)相反应,再与卤化剂在惰性溶剂内 且于─90至─10℃之温度范围内相反应,亦 可将由此制得之通式I、I'、I"或I"'之化合 物(式中E表示易于体内或体外分离之保护基) 随之将它转变为以E表示氢原子之通式I、I' 、I''或I"'之游离羧酸及/或将E表示氢原子 之通式I、I'、I"或I"'之化合物藉无机或有 机硷将它转变为彼等酯类或对应的。 2﹒如请求专利部份第1─(1)项之方法,特征是 通式III之基羧酸之活性衍生物一项可使用 彼等之酸,具反应性之酯、具反应性之醯胺、 醯基卤或醯基叠氮,而通式II之7─胺基头芽 胞菌酸衍生物一项可使用其中E表示除氢原子以 外概与前述相同定义者所示之化合物,又反应系 于溶剂内,亦可于硷及/或冷凝剂存在之下进行 。 3﹒如请求专利部份第1─(2)项之方法,特征是 通式V之化合物或彼等之一种与无机或有机硷形 成之系与通式VI或VIa之化合物在下列情 形下相反应(1)在水或能与水相溶混之溶剂内 ,于水存在下且于pH介于6﹒5至8﹒0之范 围内,或(2)在无水溶剂内,或(3)在水以 及能与水相溶混之溶剂形成之混合物内且在pH 介于6﹒5至8﹒0之范围内,或通式V之化合 物中,其羧基之氢原子以甲矽烷基或其他易于分 离之保护基取代者,令它与通式VI或VIa之 化合物在不拥有羧基之无水溶剂或于对质子有惰 性的溶剂内,亦可于硷剂存在下进行反应。 4﹒如请求专利部份第1─(3)项之方法,特征是 反应系于强的极性溶剂内,于pH4至8之范围 内进行。 5﹒如请求专利部份第1─(4)项之方法,特征是 将通式I、I'、I''或I"'之中Y表示氢原子 之化合物溶解或悬浮于惰性介质内,然后与2至 6当量之甲基化硷金属在过量的甲醇内混合,随 之与卤化剂于─90至─50℃之温度范围内相 反应,于卤化反应发生后,藉添加酸使反应终止 。 6﹒如请求专利部份第1项之方法,特征是通式,I 、I'、I''或I"'之头芽胞菌酸之硷系与特 戊醯氧甲基卤、卤甲基醋酸酯、卤甲基丙酸酯或 卤乙基醋酸酯相反应以形成对应之酯。 |
