| 主权项 |
1﹒一种制法用以理备具下列式(I)之化合物及其 在制药上可接受的酸加成盐与其立体化学上之异 构型式,其中:R1为氢或甲基,R系选自下列 诸基之一者:羟基、低级烷氧基、低级芳基烷氧 基、低级芳氧基烷氧基,代有低级烷氧基之低级 烷氧基,单或二(低级烷基)氨基低级烷氧基, 代有(1-咯烷基)-、(1-啶基)-或 (4-吗基)之低级烷氧基,氨基,单或二( 低级烷基)氨基,1-咯烷基,1-啶基与 4-吗基;及Ar1与Ar2代表芳基或啶 基;芳基系代表苯基或替代之苯基,该替代之苯 基具有如下所述1或2个不同之取代基;低级烷 基,低级烷氧基,卤基,硝基,氨基,氰基,羧 基,低级烷氧去羰基,单或二(低级烷基)氨羧 基及三氟甲基,本制法之特性为:(a)将式( II)化合物互相反应,其中R,R1与Ar2 之定义如前述;上述反应可以很顺利地在氢压下 及适当之催化剂,例如披钯木炭、披铂炭存在下 ,以催化氢化步骤将经搅拌与加热之反应混合物 置于适当之惰性反应有机溶剂剂加以催化氢化之 :或者,式(II)化合物亦可与式(III) 化合物反应,随后将中间产物IV之烯胺还原之 以制备式(I)化合物,上述烯胺生成反应可将 反应物与一具催化剂量之相当强酸一起搅拌于一 适当之情性反应有机溶剂中,且在反应混合物之 回流温度时进行。式(IV)化合物之烯胺还原 反应,可将式(IV)烯胺置于一适当之溶剂中 ,且存在适当之还原剂如氢化金属错化物,在2 0℃C至150℃的温度下,一起搅拌以进行之 ,或(b)将式(V)化合物与式(III)化 合物互相反应焜,其中W代表一适当之离基,例 如:卤基或磺醯氧基,如甲基磺醯氧基或4─甲 基苯基磺醯氧基。前述N─烷化反应可很顺利地 在惰性有机溶剂中,如芳族碳氢化合物,低级烷 醇,酮类,醚类,N,N─二甲基甲醯胺或硝基 苯,且最好是存在适当之硷,在较高的温度下进 行,或(c)式(I─a)化合物可由式(I─ b)化合物经水解作用而制得,前述水解反应可 以将式(I─B)化合物置于硷性或离性介质水 溶液中搅拌以进行之;或者,当RA代表苯基甲 氧基时,此水解作用可以氧化反应代替,例如于 适当之催化剂,如披钯木炭或披铂炭存在下,将 起始化合物(I─b)催化氢化之,或(d)将 式(I─a)化合物以酯化或醯胺化反应步骤, 转化成相关之式(I─b)化合物;此酯化或醯 胺化反应可将起始反应酸(I─a)与一适当之 醇或胺置于适当之惰性反应有机溶剂中,在,最 好是,反应混合物之回流温度与移出的共沸水( 此水系在反应过程中形成的)的情况下,一起搅 拌及加热以进行之;或者,先将羧酸官能基转化 成相关的酸卤官能基,然后再将所得之酸卤化物 与适当之醇或胺相反应;而且如果想要,式(I )化合物可以适宜之酸处理而转化成医疗上活性 无毒性酸加成盐型式;再者,如果想要,亦可制 备立体化学上之异构体型式之式(I)化合物。 2﹒一种制法用以制备任一下列化合物:1─[4- 氰基-4-(4─氟苯基)环己基]-3-甲基 -4-苯基-4-啶羧酸及此酸在制药上可接 受之酸加成盐和其立体化学上之异构体;本制法 之特性为在催化剂披钯木炭存在下,将苯基甲基 1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基] -4-(2-氟苯基)-3-甲基-4-啶羧 酸盐加以氢化之;而且,如果想要,亦可制备其 立体化学异构体型式之制药上可接受之酸加成盐 。 3﹒一种制法用以制备具下列式(iV)的化合物及 其在制药上可接受之酸加成盐和立体化学上之异 构体型式,其中;R1为氢或甲基,R为低级烷 氧基或1-啶基;及Ar1与Ar2代表芳基 或啶基;芳基系代表苯基或替代之苯基,该替 代之苯基具有如下所述1或2个不同之取代基; 低级烷基,低级烷氧基,由基,硝基,氨基,氰 基,羧酸,低级烷氧基羰基,单或二(低级烷基 )氨羰基及三氟甲基,本制法之特性为将式(I I)化合物与式(III)化合物互相反应而制 得;此烯胺生成反应可将反应物与一具催化剂量 且酸水解常数等于或小于3之相当强酸下一起搅 拌,于一适当之惰性反应有机溶剂中以进行之; 而且最好在反应混合物的回流温度时进行。 |
