| 主权项 |
1.一种制法,用以制造下式之化合物以 及其药理上可接受酸加成盐或其可能 的立体化学异构物, (I) 式中,A1=A2-A3=A4是一 种具下式之双价基 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), 或 -CH=CH-CH=N- (e), 而该(a)-(e)基中的一个氢原子可为卤 基,甲基,甲氧基或羟基所取代; R选自包括氢或甲基; R1选自包括氢,C1-6烷基,苯基 及经Ar1取代之C1-4烷基; R2选自包括氢及C1-4烷基; L选自包括以下各式的基群之一: (f); Het-CsH2s-Y-Alk (g);及 (h); s为0或整数1或2; Alk为C1-6烷二基; Y代表O,S,NR3或直接键; X为O,S或NH; Z为NH或直接键;且 Het选自包括 唑基,4,5-二氢 唑基,恶唑基,咪唑基,四唑基, 1,3,4- 二唑基,苯并咪唑基 , 苯并 唑基,苯并恶唑基,又 基,而每一该Het基可选择地为至多 2个选自包括C1-4烷基,Ar1, Ar1-C1-4烷基,氨基,(氨基 亚胺甲基)氨基,(C1-4烷基)氨 基,Ar1-氨基,硝基及 啶基取代 基所取代; 该R3为氢,C1-4烷基,苯基 C1-4烷基或式-C(=X)-R6 之基,R6为C1-4烷基,苯基, C1-4烷氧基或(C1-4烷基)氨基 ; 但是 i)当A1=A2-A3=A4为式 (a)为(b)之双价基时,则 Het不为1-(C1-4烷基) 咯基 ii)当A1=A2-A3=A4为式 (a)为(b)之双价基时,且L 为式(g)之基,其s为0且Y 为NR3时则Het不为1H-苯 并咪唑-2-基; 其中Ar1选自包括苯基,其上可 带有达三个各自独立之取代基:卤基 ,硝基,C1-4烷基,C1-4烷氧基 ,氨基, 嗯基, 喃基, 啶基, 唑基及咪唑基,特点在于: a)以式Het-Q1(II)之中间物 令式Q2-D(III)之 啶进行 烷基化反应。此反应系置于不作 用的溶剂内进行,例如,芳族烃 类,低级烷醇类,酮类,醚类, N,N-二甲替甲醯胺(DMF ),N,N-二由替乙醯胺( DMA),硝基苯,1-甲基- 2- 咯烷酮,一甲亚 ( DMSO)等等之溶剂;其中, 1)Q2为氢而Q1,与Het,共 形成式L-W(II-a)之基 ,其W化表一种适当的可作用 的离基,例如,氯,溴,碘等 卤基,或是磺醯氧基,如,甲 基磺醯氧基或4-甲基苯基磺 醯氧基;或 2)Q1是式-CSH2S-W'之基 ,其中W'的定义,同于前面之 W之定义,但是,若S为0时 ,W'也可代表低级烷氧基或 低级烷硫基,而Q2为下式之 基 由之,可制得式(I-a-1 )之化合物 3)Q1是种式-CSH2S-W'之 基,而Q2是种式HY'-Alk -之基,其Y'的定义与Y之 定义相同,但是不为直接键, 由之可制得式 Het-CsH2s-Y'-Alk-D(I-a-2) 之化合物; 或 4)Q1是式-CSH2S-W'之基 而Q2为式 HZ'-C(X)-Y-Alk- 之基,其Z'之定义同于Z之 定义,但是Z不为直接键,由 之可制得式 (I-a-3) 之化合物;或 5)Q1是式-CSH2S-Y'之基 而Q2为式W-Alk-之基 由之可制得式 Het-CsH2s-Y'-Alk-D (I-a-2)之化合物;或 6)Q1是式-CSH2S-Z- C(X)-Y'之基,而Q2为 式W-Alk之基,由之可制得 式 (I-a-4) 之化合物;或 b)在如a)项中所叙述的不作用的 溶剂中,利用适当的卤化烷类, 金属氧化物或金属盐类,使式( IV)之中间物进行脱硫成环反应 )在适当的不作用溶剂中,如,醚 类,令式 Het-CsH2s-Z'H (V) 的中间物与式 X'=C=N-Alk-D (VI) 之 啶作用,由之可制得式 Het-CsH2s-Z'-((X')-NH- Alk-D(I-b-1)之化合 物;或 d)在适当的不作用溶剂(如,醚类 )中,令式 Het-CsH2sN=C=X'(VII) 的中间物,其X'为O或S,与 式HY'-Alk-D(I-b- 2)之化合作用,可制得式 Het-CsH2s-NH-C((X')-Y' -Alk-D(I-b-1)之化 合物;或 e)在适当的不作用的溶剂(如,醚 类,卤化烃类或极性的疏质子溶 剂)中,令式 Het-CsH2s--C(X')-OH(IX) 之中间物与式HY'-Alk-D (VII)之 啶作用,如有必要的 话,在将(VIII)之OH先转变成 适当的离基之后进行,或是,如 有必要的话,令(IX)与(VIII) 及一适当的可形成醯胺类或酯类 的试剂(例如,二环己基碳化二 亚胺,2-氯-1-甲基 啶 碘化物等等)一同作用;由之可 制得Het-CsH2s-C(X')-Y' -Alk(I-c);或 f)于一适当的不作用的溶剂中,令 式HD(III-a)之 啶与式 Het-低级烯二基-H(X)之 试剂作用,可制得式Het-Alk -D(1-d)之化合物;或 g)将式(XI)之亚胺醯胺,置于不 作用的溶剂内进行环化反应,且 , 如有必要的话,在适当的酸(如 ,氢氯酸,氢溴酸,硫酸或磷酸 等)存在下进行,可制得下式之 化合物, 式中,R7,R8,R9乃各自 独立的,咪唑环上之任意取化基 群,或 h)在如a)项中所叙述般之不作用溶 剂内,利用适当的卤化烷类,金 属氧化物或金属盐类,令式( XII)之硫醯胺衍生物进行脱硫 成环反应, 由之,可制得式(I-f)之化 合物, 其中R10与R11为各自独立的, 1H-苯并咪唑-2-基环上之 任意取代基;或 i)将式NC-K-D(XIV)之氰 化物与式 R12-C(O)-CH(OH)-R13 (XIII)之试剂,在适当的溶剂或 其混合溶剂中,进行缩合反应, 这些溶剂有如,水,四氢 喃, N,N-二甲替甲醯胺,N,N -二甲替乙醯胺,2-丙酮等等 以及它们之混合液。有必要的话 ,可有适当的硷存在着,如硷金 属或硷土金属之氢氧化物,碳酸 盐,碳酸等等,可制得下式之化 合物 其中之R12与R13乃各自独立的 ,恶唑环上任意之取代基;或 j)令式H2N-C(S)-K-D(XVI) 的硫醯胺衍生物与式 R14-C(O)-CH(W)-R15 (XV)之试剂发生缩合反应, 反应在不作用之溶剂内进行,例 如脂族或非环状之烃类,卤化烃 类以及其他如a)项中所叙及之 溶剂,必要的话,可存在有适当 的硷类,例如,硷金属碳酸盐或 碳酸,氢化钠或一种有机硷类, 由之,可制得式(I-h)之化 合物 其中的R14与R15乃各自独立的 , 唑环上任意的取代基;或 k)令式W-CH(R17)-(O)-K-D (XVIII)的酮类与式 R16-C(S)-NH2(XVII)的硫 醯胺衍生物发生缩合反应,令它 们置于像j)项所提及 之硷,由之,可制得式(I-i )之化合物 其中的R16与R17乃各自独立的 , 唑环上任意的取代基;或 l)利用式R18-N=C=S(XIX) 之异硫氰酸盐,使式(XVIII)的酮 类发生缩合反应,反应系置于含 有氨或铵盐之不作用溶剂内进行 ,这些溶剂可如j)中所描述者 ,有必要的话,也可存在有像 j)中所提之适当硷类,由之可 制得下式之化合物 其中的R17与R18乃各自独立的 , 唑环上任意的取代基;或 m)利用式W-CH(R19)-CH(20) -N2之试剂,令式 S=C=N-Alk-D(VI-a) 之异硫氰酸盐发生缩合反应,反 应系置于如j)项所描述之不作 用溶剂中进行,有必要的话,溶 剂内也可存在有如j)项所提 及的适当硷类,由之,可制得下 式之化合物 其中的R19与R20乃系各自独立 的,4,5-二氢 唑环上任 意的取代基;或 n)在适当的不作用溶剂里,如醚类 ,利用适当的还原剂(例如,金 属错合物之氢化物),还原式 Het-CsH2s-Y-Alk'- CH2-D(I-1)之化合物 ,其中的Alk'之定义同于前面 Alk之定义,但是,失去了其中 一个次甲基之官能;其中的D代 表下式之基 而K代表下几式般的双价基 -CsH2s-Y-Alk- (j);或 (K); 及,如有必要的话, 将式(I)的诸化合物,以适当的酸 处理,以转变成具治疗活性的,无毒 的酸加成盐,或是,反之,将酸加成 盐以硷处理而转成游离硷型式;及/ 或制出这些化合物之诸立体异构物。2.一种根据 请求专利部份第1.项制造化 合物之方法,其中L为式(g)或(h)之基 。3.一种根据请求专利部份第1.项制造化 合物之方法,其中L为式(g)或(h)之基 ,其中Het为 唑基或咪唑基。4.一种抗过敏性组合物 ,用以处理不包 括人类在内之温血动物之过敏性疾病 ,包括适当医药载剂,以及做为活性 成份之抗过敏性有效量之下式化合物 , 式中,A1=A2-A3=A4是一 种具下式之双价基 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), 或 -CH=CH-CH=N- (e), 而该(a)-(e)基中的一个氢原子可为卤 基,甲基,甲氧基或羟基所取代; R选自包括氢或甲基; R1选自包括氢,C1-6烷基,苯基 及经Ar1取代之C1-4烷基; R2选自包括氢及C1-4烷基; L选自包括以下各式的基群之一: (f); Het-CsH2s-Y-Alk (g);及 (h); s为0或整数1或2; Alk为C1-6烷二基; Y代表O,S,NR3或直接键; X为O,S或NH; Z为NH或直接键;且 Het选自包括 唑基,4,5-二氢 唑基,恶唑基,咪唑基,四唑基, 1,3,4- 二唑基,苯并咪唑基 , 苯并 唑基,苯并恶唑基,又 基,而每一该Het基可选择地为至多 2个选自包括C1-4烷基,Ar1, Ar1-C1-4烷基,氨基,(氨基 亚胺甲基)氨基,(C1-4烷基)氨 基,Ar1-氨基,硝基及 啶基取代 基所取代; 该R3为氢,C1-4烷基,苯基 C1-4烷基或式-C(=X)-R6 之基,R6为C1-4烷基,苯基, C1-4烷氧基或(C1-4烷基)氨基 ; 但是 i)当A1=A2-A3=A4为式 (a)为(b)之双价基时,则 Het不为1-(C1-4烷基) 咯基 ii)当A1=A2-A3=A4为式 (a)为(b)之双价基时,且L 为式(g)之基,其s为0且Y 为NR3时则Het不为1H-苯 并咪唑-2-基; 其中Ar1选自包括苯基,其上可 带有达三个各自独立之取代基:卤基 ,硝基,C1-4烷基,C1-4烷氧基 ,氨基, 嗯基, 喃基, 啶基, 唑基及咪唑基,特点在于:5.根据请求专利部份第4. 项之抗过敏性 组合物,其中L为式(g)或(h) 之基。6.根据请求专利部份第4.项之抗过敏性 组合物,其中L为式(g)或(h)之基,其 中Het为 唑基或咪唑基。 |
