三唑类抗霉菌剂的制备方法

摘要

本发明公开了式(I)所示的抗霉菌剂及其药物上可接受的盐的制备方法，式(I)为：式中R为由1至3个取代基任意取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和CF3：R1是C1-4烷基；R2是H或C1-4烷基；和“Het”是通过环碳原子连接在相邻碳原子上的杂环，选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，该“Het”任意地由下述取代基取代；C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，CF3，CNNH2，-NHCO2(C1-4烷基)。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法，式(Ⅰ)为：式中R为由1至3个取代基任意选择地取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和CF₃：R¹是C_1-4烷基；R²是H或C_1-4烷基；和“Het”是通过环碳原子连接在相邻碳原子上的杂环，该杂环选自吡啶基嘧啶基，吡嗪基，该“Het”任意选择地由下述取代基取代；C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，CF₃，CN，NH₂或-NHCO₂(C_1-4烷基)，该方法的特征在于：去质子形式的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)为：式中R¹和R²的定义如前所述，“Het”是由C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，CF₃或CN任意选择地取代的吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基，式(Ⅲ)为：式中R的定义如前所述，继该反应之后，进行下述一步或多步反应；(a)，采用下列步骤将“Het”中的氰基转化为-NHCO₂(C_1-4烷基)；(i)在酸性条件下，用C_1-4烷醇处理氰基化合物，或者在酸性或碱性条件下水解该氰基化合物，得到相应的羧酸，然后在酸性条件下用C_1-4烷醇将其酯化；由此将氰基转化为-CO₂(C_1-4烷基)；(ii)通过用肼处理该酯，将上述-CO₂(C_1-4烷基)基团转化为-CONHNH₂；和(iii)使上述酰肼与与亚硝酸反应，得到一叠氮中间体，然后再用C_1-4烷醇反应，将前述-CONHNH₂基团转化为-NHCO₂(C_1-4烷基)基团；(b)通过在碱性条件下将上述氨甲酸酯水解，将“Het”上的-NHCO₂(C_1-4烷基)转化为氨基取代基；(c)使氨基化合物先与亚硝酸反应，得到一重氮盐中间体，然后用下述适宜的方法处理之，将“Het”上的氨基转化为卤素取代基，(i)用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯或溴取代基；(ii)用碘化钾处理，得到碘取代基；(iii)用氟硼酸处理，然后将氟硼酸重氮盐热分解，得到氟取代基；(d)将式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。