反式－（＋）－水合蒎醇制备方法

摘要

本发明涉及反式－(+)－水合蒎醇的制备方法，它以3，5－二羟基－4－甲基苯甲酸甲酯为原料，经催化氢化、脂肪酶催化的不对称酰基化、Mistunobu构型转化等步骤合成反应制得；用本发明方法制备的反式－(+)－水合蒎醇总产率达26％，光学纯度＞99％；本方法副反应少，反应操作容易，适用于开发治疗支气管炎、哮喘等疾病的药物。

主权项

1、一种反式-(+)-水合蒎醇的制备方法，其特征在于该方法为：原料3，5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)在Rh/Al₂O₃催化下与H₂作用经高压高温反应20小时得催化氢化产物顺，顺，顺-3，5-二羟基-4-甲基-1-(甲氧酰基)环己烷(3)，(3)在脂酶(Ps.fluorescens)催化下与乙酸乙烯酯室温反应60～80小时，发生不对称乙酰基化反应得高光学纯的(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-甲基-1-(甲氧酰基)环己烷(4)，(4)经叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保护羟基后，用无水K₂CO₃/MeOH室温反应6～8小时得脱乙酰基产物(5)，(5)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下经Mitsunobu消除反应得取代环己烯醇(6)，(6)在氟化四丁基铵(TBAF)的四氢呋喃溶液中室温下经12～18小时脱保护基(TBDPS)得化合物(7)，(7)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下与对硝基苯甲酸在室温下反应8～12小时，经Mitsunobu构型转化得对硝基苯甲酸酯(8)，(8)在无水K₂CO₃和干燥甲醇中室温下反应6～9小时脱对硝基苯甲酰基得构型转化的取代环己烯醇(9)，(9)经与格氏试剂MeMgBr在低温条件下反应5～9小时得光学纯的反式-(+)-水合蒎醇(1)，反应步骤如下：