| 主权项 |
1﹒如下式化合物或其盐之制法:式中R1为胺基或 被保护胺基,R2为氢,醯基,可被适当取代基 取代之芳基,以适当取代基取代之低级烷基,低 级烯基,低级炔基,可被适为取代基取代之环烷 基,环(低级)烯基、或被氧基取代之含S或O 之5节杂环基,R3为氢或低级烷基,R4为氢 ,醯氧(低级)烷基,醯硫(低级)烷基,可用 适当取代基取代之啶(低级)烷基,可用适 当取代基取代之杂环硫)低级)烷基,低级烷基 ,齿素,或羟基,R5为羧基或被保护羧基,但 若R4为可用适当取代基取代之啶(低级) 烷基,则R5为COO─,粗线乃指单或双键。 此包括令如下式化合物或其在胺基之反应性衍生 物式中R8,R4,R5及粗线各同上,与如下 式化合物或其在羧基之反应性衍生物或其盐反应 式中R1及R2同上。此反应常在如水、丙醯 、二烷、乙、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、 四氢喃、乙酸乙酯、N,N─二甲基甲醯胺, 啶等习用溶剂或对反应无不良影响之任何其他 有机溶剂中进行。此反应亦可在如硷金属之氢氧 化物,重碳酸盐,碳酸盐及乙酸盐,三(低级) 烷胺,啶,N─(低级)烷基吗,N,N─ 二(低级)烷胺,N,N─二(低级)烷基苯 胺等无机或有机硷之存在下,常在冷或室温下 进行。化合物(Ⅱ)之在胺基之适当反应性衍生 物可包括用于醯胺化作用之习用反应性衍生物, 诸如由化合物(Ⅱ)与羰基化合物之反应所形成 之许夫氏硷型亚胺基或其互变异构烯胺型异构物 ;由化合物(Ⅱ)与如双(三甲基甲矽烷基)乙 醯胺,二甲基甲矽烷基乙醯胺等甲矽烷基化合物 反应而成之甲矽烷基衍生物;由化合物(Ⅱ)与 三氯化磷或光气反应而成之衍生物等。化合物( Ⅱ)之适当盐可包括酸加成盐,如有机酸盐(如 乙酸盐,顺丁炳二酸盐,酒石酸盐,苯磺酸盐, 甲苯磺酸盐等),或无机酸盐(如盐酸盐,氢溴 酸盐,硫酸盐,磷酸盐等);金属盐(如钠盐、 钾盐、钙盐、镁盐等);铵盐;有机胺盐(如三 乙胺盐,二环己胺盐等)等。化合物(Ⅲ)之在 羧基之适当反应性衍生物可包括醯基卤、、活 化醯胺、活化酯等。化合物(Ⅲ)之盐可为与无 机硷之盐,如硷金属盐(如钠或钾盐),或硷土 金属盐(如钙或镁盐),与如三乙胺,三甲胺, 啶等有机硷之盐,与加盐酸或氢溴酸等酸之盐 等。 2﹒依请求专利部份第1项之制法,其中目的化合物 为顺式异构物,3﹒依请求专利部份第2项之制 法,其中粗线为双键。 4﹒依请求专利部份第3项之制法,其中5﹒依请求 专利部份第4项之制法,其中R1为胺基,R2 为氢,可用选自卤素,低级烷氧基,硝基,卤( 低级)烷基及被保护羧基之1-3取代基所取代 之芳基;芳(低级)烷基;低级烷硫(低级)烷 基;卤(低级)烷基;芳氧(低级)烷基;氰( 低级)烷基;被保护羧(低级)烷基;二(低级 )烷胺甲醯(低级)烷胺甲醯(低级)烷基;低 级烷氧(低级)烷氧(低级)烷基;低级烷磺醯 (低级)烷基;被保护胺(低级)烷基;胺(低 级)烷基;羧(低级)烷基;用被保护羧基取代 之芳(低级)烷基;用羧基取代之芳(低级)烷 基基;用被保护胺(低级)烷基取代之芳(低级 )烷基;低级烯基;低级基炔;用可羧基或被保 护羧基取代之环烷基;环(低级)烯基;用二氧 基取代之硫戊环基;或用氧基取代之四氢喃基 ;R4为氢;醯氧(低级)烷基;用胺甲醯取代 之啶(低级)烷基;可用选自低级烷基,羟 (低级)烷基,被保护胺(低级)烷基及胺(低 级)烷基之取代基所取代之二唑硫(低级)烷 基;可用选自低级烷基,羟(低级)烷基,胺( 低级)烷基,被保护胺(低级)烷基,二(低级 )烷胺(低级)烷胺(低级)烷基,低级烯基, 羧(低级)烷基,被保护(低级)烷基,芳基, 吗代(低级)烷基,啶(低级)烷基及低级 烷基取代(低级)烷基等取代基所取代之四 唑硫(低级)烷基;四唑骈哒硫(低级)烷基 ;用氧及羧(低级)烷基取代之二氢三唑骈哒 硫(低级)烷基;用氧,羟基及低级烷基取代之 二氢三硫(低级)烷基;低级烷基;或卤素; R5为羧基;用硝基取代之芳(低级)烷氧羰基 ,低级烷醯氧(低级)烷氧羰基;可用叠氮基取 代之低级烷氧羰氧(低级)烷氧羰基;芳醯氧( 低级)烷氧羰基;或氧羰基;若 R4为用胺 甲醯取代之啶(低级)烷基,则R5为CO O─。 6﹒依请求专利部份第5项之制法,其中R2为羧( 低级)烷基,环烷基或环(低级)烯基;R3为 氢;R4为氢,二唑硫(低级)烷基,四唑硫 (低级)烷基取代以低级烷基或胺(低级)烷基 ,四唑骈哒硫(低级)烷基或啶(低级) 烷基取代以胺甲醯;R5为羧基,若R4为用胺 甲醯取代之啶(低级)烷基,则R5为CO O─。 7﹒依请求专利部份第6项之制法,系选自:7-[ 2-环戊氧亚胺基-2-(5-胺基-1,2, 4-三唑-3-基)乙醯胺基]-3-哂吩- 4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-(2-环戊烯-1-基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-哂吩-4-羧酸(顺式异构 物); 7-[2-(2-环己烯-1─基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-哂吩─4─羧酸(顺式异构 物); 7-[2-(1-羧乙氧亚胺基)-2-(5- 胺基-1,2,4-二唑-3-基)乙醯胺基 ]-3-哂吩-4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-环戊氧亚胺基-2-(5-胺基-1 ,2,4─二唑-3-基)乙醯胺基]-3- (1,3,4-二唑-2-基)硫甲基-3- 哂吩-4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-环戊烯-1-基)氧亚胺基-2-( 5-胺基-1,2,4-二唑-3-基)乙醯 胺基]-3─(1,3,4-二唑-2-基) 硫甲基-3-哂吩-4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-(2-环己烯-1-基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑─3─基 )乙醯胺基]-3-(1,3,4-二唑-2 -基)硫甲基3-哂吩-4-羧酸(顺式异构物 ); 7-[2-环戊氧亚胺基-2-(5-胺基-1 ,2,4-二唑-3-基)乙醯胺基]-3- (1-甲基-1﹒H-四唑-5-基)硫甲基- 3-哂吩-4-羧酸(顺式异构物)7-[2- (2-环戊烯-1-基)氧亚胺基-2-(5- 胺基-1,2,4-二唑-3-基)乙醯胺基 ]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫 甲基-S-哂吩-4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-(2-环己烯-1-基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑- 5-基)硫甲基-3-哂吩-4-羧酸(顺式异 构物); 7-[2-羧乙(1-氧亚胺基)-2-(5- 胺基-1,2,4-二唑-3-基)乙醯胺基 ]-3-[1-(3-胺丙基)-1H-四唑- 5-基甲[硫基-3-哂吩-4-羧酸(顺式异 构物); 7-[2-环戊氧亚胺基-2-(5-胺基-1 ,2,4-二唑-3-基)2醯胺基]-3- (四唑骈[1,5-b]哒-6-基)硫甲基 -3-哂吩-4-羧酸(顺式异构物); 7-[2-(2-环戊烯-1-基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-(四唑骈[1,5-b]哒 -6-基)硫甲基-3-哂吩-4-羧酸(顺 式异构物); 7-[2-(2-环己烯-1-基)氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-(四唑骈[1,5-b]哒 -6-基)硫甲基-3-哂吩-4-羧酸(顺 式异构物);N-[7-(2-环戊氧亚胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基 )乙醯胺基]-3-哂吩-3-基甲基)-4' -胺甲醯啶-4-羧酸盐(顺式异构物)。 8﹒如下式化合物或其盐之制法 式中R1为胺基或 被保护胺基;R2为氢,醯基,可用适当取代基 取代之芳基;用适当取代基取代之低级烷基;低 级烯基;低级炔基;可用适当取代基取代之环烷 基;环(低级)烯基;用氧基取代之含S或O之 5节杂环基;R3为氢或低级烷基;R4为氢; 醯氧(低级)烷基;醯硫(低级)烷基,可用适 当取代基取代之啶(低级)烷基;可用适当 取代基取代之杂环硫(低级)烷基;低级烷基; 卤素;或羟基;粗线为单或双键,此包括令如下 式化合物或其如请求专利部份第1项中化合物( Ⅱ)之盐式中R1,R2,R3,R4及粗线各 同上;R5a为被保护羧基;在如水,丙酮,二 烷,乙,氯仿,二氯甲烷,二氯乙烷,四氢 哺,乙酸乙酯,N,N─二甲基甲醯胺,啶 等习用溶剂或对反应无不良影响之任何其他溶剂 中,以如水解,还原等常法消去羧基之保护基。 还原法宜于消去如4─硝基基,2─碘乙基, 2,2,2─三氯乙基等保护基。用于消去反应 之还原法包括如用金属(如锌,锌齐等或铬化合 物(如氯化亚铬,乙胺亚铬等)之盐及有机或无 机酸(如乙酸、丙酸、盐酸等)之化合,及在习 用金属触媒(如钯、碳等)之存在下之习用触媒 还原若保护基为酯,则此保护基可藉水解消去, 水解宜在硷或酸之存在下进行,适当之硷可包括 无机硷及有机硷如硷金属(如钠、钾等),硷土 金属(如镁、钙等),其氢氧化物或重碳酸盐, 三烷胺(如三甲胺、三乙胺等),甲基啶,1 ,5─二双环[4,3,0]壬─5─烯,1 ,4─二双环[2,2,2]辛烷,1,8─ 二双环[54,0]癸烯─7等。适当酸可包 括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等) ,无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应常在 如水、醇(如甲醇、乙醇等),其混液等溶剂或 对反应无不良影响之任何其他溶剂中,于冷至 加温下进行。 9﹒如下式化合物或其盐之制法,式中R1为胺基或 被保护胺基;R2为氢;醯基;可用适当取代基 取代之芳基,用适当取代基取代之低级烷基;低 级烯基;低级炔基;可用适当取代基取代之环烷 基;环(低级)烯基;用氧基取代之含S或O之 5节杂环基;R3为氢或低基级烷;R4为可用 适当取代基取代之啶,或呈式─S─R4e 之基而R4e为醯基或可用适当取代基取代之杂 环基;R5为羧基或被保护羧基,但若R4f为 可有适当取代基之啶,则R5为COO─; A为低级次烷基;粗线为单或双键;此包括令如 下式合物或其如请求专利部份第1项中化合物( Ⅱ)之盐 式中R1,R2,R3,R5,A及 粗线各同上,R4a为可取代以呈式R4f之基 而R4f为可有适当取代基之啶或呈式─S ─R4e之基而为R4e为醯基或可有适当取代 之杂环基;反应以如下式化合物或其反应性衍生 物如金属盐(如钠盐、钾盐等)等式中R4b为 可有适当取代基之啶,或呈式R4e─SH之 基而R4e为醯基或可有适当取代基之杂环基。 此反应可在如水,磷酸盐缓冲液,丙酮,氯仿, 硝基苯,二氯甲烷,二氯乙烷,二甲基甲醯胺, 甲醇,乙醇,乙醚,四氢喃,二甲亚等溶剂 ,或对反应无不良影响之任何其他有机溶剂,尤 其呈强极牲者中进中。若化合物(I)c或化合 物(IV)使用自由型,则宜在如无机硷(如硷 金属之氢氧化物,碳酸盐,重碳酸盐),有机硷 (如三烷胺)等硷之存在下进行,反应常在室温 ,加温或稍加热下于中性介质中进行。 10﹒如下式化合物或其盐之制法:式中R1为胺基或 被保护胺基;R2为氢;醯基;可有适当取代基 之芳基有适当取代基之低级烷基;低级烯基;低 级炔基;可有适当取代基之环烷基;环(低级) 烯基;用氧基取代之含S或O5节杂环基;R3 为氢或低级烷基;R4d为用胺(低级)烷基取 代之杂环硫(低级)烷基;R5为羧基或被保护 羧基;粗线为单或双键;此包括令如下式化合物 或其盐,消去胺基之保护基式中R1,R2,R 3,R5及粗线各同上,R4C为以玻保护胺( 低级)烷基取代之杂环硫(低级)烷基;化合物 (I)e之适当盐可包括如上述金属盐,铵盐及 有机胺盐等。此消去反应乃依常法进行,诸如水 解;还原;及令保护基为醯基之化合物(I)e 与亚胺卤化剂反应后,与亚胺酯化剂反应,必要 时令所得之化合物水解等方法。水解可包括用酸 或硷或等之方法。这些方法可依待消去保护基 之种类而选定。适当酸可包括有机或无机酸。诸 如甲酸,三氟乙酸,苯磺酸,对甲苯磺酸,盐酸 等,尤其甲酸,三氟乙酸,盐酸等。适合反应之 酸可依待消去保护基之种类而选定。若消去反应 乃用酸进行,可在溶剂之存在或不存在下进行。 适当之溶剂可包括习用有机溶剂,水或其混液。 若用三氯乙酸,则宜在大苗香醚之存在下进行。 用之水解常用以消去如丁二醯或醯等保护基 。用硷之水解宜用以消去醯基,而常在水,习用 有机溶剂或其混液中进行。还原消去法一般用以 消去如卤烷氧羰基(如三氯乙氧羰基等),取代 或未取代芳烷氧羰基(如氧羰基,取代氧羰 基等),2─啶甲氧羰基等保护基。适当之还 原可包括用如氢硼化钠等硷金属氢硼化物等之还 原,而宜在如冷,室温或稍昇温等缓和条件下 进行。 11﹒如下式化合物或其盐之制法 式中R1为胺基或 被保护胺基;R2g为胺(低级)烷基或胺(低 级)烷基取代之芳(低级)烷基;R3为氢或低 级烷基;R4为氢;醯氧(低级)烷基;(低级 )烷基;可有适当取代基之啶(低级)烷基 ;可有适当取代基之杂环硫(低级)烷基;低级 烷基;卤素;或羟基;R5为羧基或被保护羧基 ;若R4为可有适当取代基之啶(低级)烷 基,则R5为COO─;粗线为单或双键;此包 括令如下式化合物或其如请求专利部份第1项中 化合物(Ⅱ)之盐式中R1,R2,R3,R5 及粗线各同上,R2f为被保护胺(低级)烷基 或以被保护胺(低级)烷基取代之芳(低级)烷 基;仿请求专利部份第10项之方式消去胺基之 保护基。 12﹒如下式化合物或其盐之制法式中R1为胺基或被 保护胺基;R2e为羧(低级)烷基,以羧基取 代之芳(低级)烷基,以羧基取代之环烷基;R 3为氢或低级烷基;R4为氢,醯氧(低级)烷 基;醯硫(低级)烷基;可有适当取代基之啶 (低级)烷基;可有适当取代基之杂环硫(低 级)烷基;低级烷基;卤素;或羟基;R5为羧 基或玻保护羧基;若R4为可有适当取代基之 啶(低级)烷基,则R5为COO─;粗线为 单或双键;此包括令如下式化合物或其如请求专 利部份第1项中化合物(Ⅱ)之盐:式中R1, R3,R4,R5及粗线各同上,R2b为被保 护羧(低级)烷基;以被保护羧基取代之芳(低 级)烷基或以被保护羧基取代之环烷基;仿请求 专利部份第8项之方式消去羧基之保护基。 13﹒如下式化合物或其盐之制法式中R1为胺基或被 保护胺基;R2为氢;醯基;可有适当取代基之 芳基可有适当取代基之低级烷基;低级烯基;低 级炔基;可有适当取代基之环烷基;环(低级) 烯基;以氧基取代之含S或O5节杂环基;R3 为氢或低级烷基;R4为氢;醯氧(低级)烷基 ;醯硫(低级)烷基;可有适当取代基之啶 低级烷基;可有适当取代基之杂环硫(低级)烷 基;低级烷基;卤素;或羟基;R8为呈式─C OOR8酯化羧基之酯部份粗线为单或双键;此 包括用酯化剂酯化如下式化合物或其如请求专利 部份第1项中化合物(Ⅱ)之盐 式中R1,R 2,R3,R4及粗线各同上,适当之酯化剂可 为呈如下式化合物X─R8(XVII)式中R 8及X各同上。本反应常在如二甲基甲醯胺,呸 啶,六甲基磷三醯胺或对反应无不良影响之任何 其他溶剂中,于冷,室温或加温下,宜于如上 述硷之存在下进行。此如下式化合物或其盐之制 法:式中R1为胺基或被保护胺基;R3为氢或 低级烷基;R4为氢;醯氧(低级)烷基;醯硫 (低级)烷基;可有适当取代基之啶(低级 )烷基;可有适当取代基之杂环硫(低级)烷基 ;低级烷基;卤素;或羟基;R5为羧基或被保 护羧基;若R4为可有适当取代基之啶(低 级)烷基,则R5为COO─;粗线为单或双键 ;此包括令如下式化合物或其如请求专利部份第 1项中化合物(I)之盐,式中R1,R3,R 4,R5反粗线各同上,R2a为羧基之保护基 ;仿请求专利部份第10项之方式消去羟基之保 护基。 15﹒如下式化合物或其盐之制法式中R1为胺基或被 保护胺基;R2为氢;醯基;可有适当取代基之 芳基可有适当取代基之低级烷基;低级烯基;低 级炔基;可有适当取代基之环烷基;环(低级) 烯基;以氧基取代之含S或O5节杂环基;R5 为羧基或玻保护羧基;此包括令如下式化合物或 其盐式中R1,R2及R5各同上;以如下列脱 水剂来脱水;如可用卤素取代之烷酸(如三甲基 乙酸,三氟乙酸等),芳磺酸(如甲苯磺酸等) 等酸,或其卤化物(如三氟乙醯氯,甲苯磺醯氯 ,三甲基乙醯氯,氧氯化磷等),或其对称, 不对称混合;二烯酮等之反应衍生物,Flo risil,Girard试药T;乙基(羧胺 磺醯);如三乙基氧化铵之内分子盐等炔化物等 。本反应宜在如下列硷之存在下进行;如金属氢 氧化物(如氢氧化钾,氢氧化钠等),金属碳酸 盐,如碳酸钠,碳酸钾,碳酸镁等)金属重碳酸 盐(如重碳酸钠,重碳酸钾等)等无机硷;如叔 胺(如三甲胺,三乙胺,啶等),硷金属氢氧 化物(如甲醇钠,乙醇钠等)有机硷。反应常在 如醇,四氢哺,二甲基甲醯胺,氯仿,二氯甲 烷等习用溶剂或对反应无不良影响之任何其他溶 剂中,于冷或室温或稍昇 温下进行。 16﹒如下式化合物或其盐之制法:式中R1为胺基或 被保护胺基;R2b为被保护胺(低级)烷基; R3为氢或低级烷基;R4为氢;醯氧(低级) 烷基;醯硫(低级)烷基;可有适当取代基之杂 环硫(低级)烷基;低级烷基;卤素;或羟基; R5为羧基或被保护羧基;若R4为可有适当取 代基之啶(低级)烷基,则R6为COO─ ;粗线为单或双键;此包括令如下式化合物或其 如请求专利部份第1项中化合物(Ⅱ)之盐式中 R1,R3,R4,R5及粗线各同上,R2c 为胺基(低级)烷基;仿请求专利部份第1项之 方式导入胺基之保护基。 17﹒如下式化合物或其盐之制法:式中R1为胺基或 被保护胺基,X1为羰基,或呈如下式之基:─ C─但R2为氢;醯基;可有适当取代基之芳基 ;有适当取代基之低级烷基;低级烯基;低级炔 基;可有适当取代基之环烷基;或以氧基取代之 含S或O5节杂环基;此包括:(a)水解如下 式化合物:式中R1a为被保护胺基,R7为低 级烷基,而得如下式化合物或其盐:式中R1同 上;(b)令如下式化合物或其盐:式中R1同 上,与如下式化合物或其盐反应式中R2同上, 而得如下式化合物或其盐 式中R1及R2同上 ;(c)令如下式化合物或其盐式中R1a及R 2各同上,消去胺基之保护基,而得如下式化合 物式中R2同上;(a)令如下式化合物或其盐 导入羟基之保护基式中R1a同上,而得如下式 化合物或其盐式中R1a同上,R2a为羟基之 保护基;(e)令如下式化合物或其盐导入胺基 之保护基,式中R1a同上R2g为胺(低级) 烷基或以胺(低级)烷基取代之芳(低级)烷基 ,而得如下式化合物或其盐:式中R1a同上, R2f为被保护胺(低级)烷基或以被保护胺( 低级)烷基取代之芳(低级)烷基,(f)令如 下式化合物或其盐导入羟基上取代基,式中R1 同上,而得如下式化合物或其盐式中R1同上, R2h为可有适当取代基之芳基或有适当取 代 基之环烷基;(g)令如下式化合物或其盐环化 式中R1同上,x为羟基或其反应性衍生物Z为 羧基或被保护羧基,而得如下式化合物或其盐式 中R1同上。 18﹒如下式化合物或其盐之制法式中R10a为胺C 3─6烷基或被保护胺C3─6烷基,此包括: (a)以叠氮酸与如下式化合物或其盐反应式中 R7为低级烷基,R10为被保护胺C3─6烷 基,而得如下式化合物或其盐式中R10同上; (b)令如下式化合物或其盐消去胺基之保护基 式中R10同上,而得如下式化合物或其盐式中 R11为胺C3─6烷基;(c)令如下式化合 物或其盐导入胺基之保护基,式中R11同上, 而得如下式化合物或其盐: 式中R10同上。 |
