| 主权项 |
1﹒制备下式嘧啶并-2-苯并氮杂及其药物上可 接受之酸加成之一种方法:其中A为下列基因 之一R1为氢,氯,溴,低烷基,NR4R5基 ,-CH2-CO-R7基,-NH(CH2) mNR8R9基,羟基,低烷氧基,硫醇基或低 烷基硫醇基,R3为氢:低醯氧基或羟基,X为 氢或卤素Y为氢或卤素,R4及R5各为氢或低 烷基或与其相联之氮原子一起代表5至7节之杂 环,此杂环可含有氧或硫原子或>H-低烷基, R7为羟基,低烷氧基或NR8R9,R8及R 9各为氢或低烷基,n为0,或1及m为1至7 ,其限制条件为:(i)当R3为低醯氧基或羟 基时,A为(a)基,X为氢,卤素,三氟甲基 ,乙基或乙醯基及,若R1代表─NH(CH2 )mNR8R9基时,则R8与R9各为低烷基 ;(ii)当A为(d)基及R1代表─NH( CH2)mNR8R9基时,则R8与R9各为 低烷基;及(iii)当n为1时,R1为氢, 低烷基,低烷氧基,氯或溴或-CH2-CO─ R7基(其中R7系如上文之定义)及A为(a )或(b)基团;本方法包含:(a)在一种适 当之有机溶剂(例如低烷醇或羧酸,如醋酸)存 在下环化下列通式之一化合物:式中X与Y系如 上文定义及R11为氢,低烷基或NR8R9( 其中R8与R9乃如上文之定义);或(b)藉 温和之氧化剂(例如二氧化锰或空气)处理使下 列通式之化合物脱氢化式中x,Y及R11系如 上文之定义,及(c)使下式之化合物(式中X 与Y系如上文之定义,P为0或1及R21代表 二-低烷胺基)与氰胺于C1─C4醇(例如乙 醇)中,在约25℃至80℃之温度下(而以所 选用特定醇之回流温度为较佳)起反应,或(d )使上述通式iv之化合物与下列通式之化合物 起反应:[式中R12为氢,硫醇基,低烷硫醇 基,低烷基或NR8R9(其中R8与R9系如 上文之定义)),若R12为氢,低烷基或NR 8R9,于惰性有机溶剂(如二氧陆圜,四氢 喃或二甲基甲醯胺)中在自约室温至回流温度( 较佳在约室温)反应;及若R12为硫醇基或低 烷硫醇基,在金属烷氧化物(如甲醇钠)之醇 (如甲醇)溶液存在下,在自约0℃至65℃、 (较佳在约室温)反应,或(e)以醋酸中之锌 于约-40℃至20℃,在溶剂中(例如卤化烃 如二氯甲烷)处理,以氰基氢硼化钠或以氢硼化 钠处理而还原下列通式之化合物式中X,Y及R 1系如上文之定义,或(f)以甲醛于甲酸中加 热至回流温度处理或以适当之烷基卤,硫酸酯, 烷磺酸酯或甲苯磺酸酯在一种溶剂(如二甲基甲 醯胺,四氢喃,乙二醇二甲醚,二-乙二醇二 甲醚)或醚溶剂中处理或在还原反应条件下以适 当醛处理而低烷化下列通式之化合物式中X,Y 及R1系如上文之定义,或(g)以一种适当之 氧化剂(如偏氯过苯甲酸)于一种惰性有机溶剂 (如二氯甲烷)中,在约0℃至室温间(较佳于 约室温)氧化下列通式之化合物式中X及Y系如 上文之定义,及R13代表氢,低烷基,羟基, 低烷氧基,NR41R51(其中R41及R5 1各为氢或低烷基或与其相联之氮原子一起代表 可含有一个氧原子之5至7节之杂环),氯,溴 或-CH2-CO─R7基(其中R7系如上文 之定义),或(h)低烷化下列通式之化合物( 式中X,Y及p系如上文之定义及R14代表硫 醇基或羟基),若R14为硫醇基,系藉一种适 当之烷基卤于一种金属氢氧化物(如氢氧化钠 )与一种C1─C4醇(如乙醇)之混合物存在 下,在约室温下低烷化,及若R14为羟基,藉 硫酸二烷酯(如硫酸二甲酯或二乙酯)于(如 氢氧化钠)存在下,在约0℃至65℃(较佳约 室温)低烷化,或(i)以一种酸(如硫酸), 于自约25℃至约125℃(较佳于约100℃ )处理,以性水解作用或以重氮盐置换作用转 化下列通式之化合物为对应之2-羟基化合物式 中X及Y系如上文之定义,或(k)分别以适当 之氯化剂(如三氯化磷)于回流温度下及以适当 之溴化剂如磷醯基溴或五溴化磷)于自约室温至 回流温度下转化下列通式之化合物为对应之2- 氯或溴化合物式中x及Y系如上文之定义,或( 1)使用硫化氢,低烷硫醇,低烷醇,HNR4 R5之化合物(其中R4及R5系如上文之定义 ),式H2N─(CH2)─NR8R9之化合 物(其中R8及R9及m系如上文之定义)或使 用下式化合物之阴碳离子(式中R71为低烷氧 基及R21系如上文之定义),在一种惰性有机 溶剂(如二甲基甲醯胺)中,于自0℃至回流温 度(较佳于室温)处理下列通式之化合物(式中 X,Y及P系如上文之定义及R15代表氯或溴 ;或(m)转化下列通式之化合物为对应之自由 酸或为对应之醯胺,低烷基醯胺或二一低烷基醯 胺(式中R71,x及Y系如上文之定义),若 欲得自由酸,可在性情况下水解,例如以或 土金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾)在适当之 溶剂(如低烷醇,如乙醇)存在下水解,及若欲 得醯胺,低烷基基胺或二一低烷基醯胺,可利用 氨或适当之单一或二一低烷胺在室温或升高温度 (适当为约50℃至130℃)于一种惰性有种 溶剂(如低烷醇,如乙醇)存在下处理,或由水 解成对应之自由酸,转化自由酸为一种反应性衍 生物(如一种醯基氯或混合),及随约用氨或 适当之单一或二一低烷胺处理此反应性衍生物, 或(n)使下列通式之化合物与适当羧酸之氯化 物或酸(如醋酸或三氟醋酸)在约回流温度 起反应式中Y系如上文之定义,R16为氢,氯 ,溴,低烷基,NR4R5基,-CH2-CO ─R7基,-NH(CH2)3NR81R91 基羟基,低烷氧基,硫醇基或低烷硫醇基,x为 氢或卤素,R81及R91各为低烷基及R4, R5与R7系如上文之定义,或(o)以一种 金属碳酸盐(如碳酸钠或钾)在C1─C4醇( 如甲醇)中,于约0℃至65℃温度(较佳于约 室温)或使用金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾 )及C1─C5醇于水存在下或使用无机酸水液 (如盐酸或硫酸)与一种溶剂(如四氢喃或二 氧陆圜)于约0℃至室温(较佳于0℃)水解下 列通式之化合物式中X,Y及R16系如上文之 定义,及R31为低醯氧基,或(P)利用三氯 化磷,亚磷酸三-低烷酯(如亚磷酸三乙酯), 六氯乙矽烷,Raney-镍使下列通式之化合 物脱氧式中X及Y系如上文之定义,R17为氢 ,低烷基,NR4R5基-CH2-CO-R7 基─NH-(CH2)m-NR8R9基,羟基 ,低烷氧基,硫醇基或低烷硫醇基及R4,R5 ,R7,R8及R9系如上文之定义,或(4) 自下列通式之化合物移除H-Z元素[式中X及 Y系如上文之定义,R18为氢,低烷基,低烷 氧基,氯,溴,或-C-H─CO─R7基团( 其中R7系如上文之定义)及N代表氢或一易于 分裂之醯基团,若Z为氢,系用二乙基偶氮二羧 酸酯或N-卤化作用(较佳者为N-溴化作用) 继以在性条件下(例如利用三级胺,如三乙胺 )脱氢卤化,及若Z为易于分裂之醯基口,系在 性条件下(例如利用在对应烷醇中之金属醇 盐,如甲醇液中之甲醇钠)移除H-Z之元素, 或(r)以药物上可接受之无机强酸或有机强酸 (例如硫酸,盐酸,硝酸,甲磺酸或p-甲苯磺 酸)处理使式I之化合物转化为药物上可接受之 酸加成盐。 2﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中制 得式I化合物其中A为(b)基,R1为胺基, n为0,x为氢,具有不高于35之原子数之卤 素,或三氟甲基,及Y为氢或具有不写于35之 原子数之卤素,本方法包括按照方法具体例(d )制备此等化合物,在其中X及Y系如本请求中 先前所界定,R21为二甲胺基,P为1及R1 2为胺基。 3﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中制 得式I化合物或其药物上可接受之酸加成,式 中R1为氢,氯,溴,低烷基,NR8R9基( 其中R8及R9各为氢或低烷基),-Ch2- CO─R7其团(其中R7为低烷氧基),二烷 胺基,烷胺基,羟基,使烷氧基,硫醇基或低烷 硫醇基及其限制条件为:(i)当A为(b), (c)或(d)基或当A为(a)基及R3为低 乙醯氧基或羟基时,R1为氢,低烷基或NR8 R9;及(ii)当n为1时,则A为(b)基 :本方法包括按照下列各方法具体例制备此等化 合物:按照方法具体例(a),(b),(k) 或(r);或按照方法具体例(c)其中R21 为二甲胺基及P为0;或按方法具体例(d)其 中R21为二甲胺基及R12为氢,硫醇基,低 烷基或NR8R9,其限制条件为当R12为硫 醇基时,P为0,或当R12为胺基时,X为氢 ,具有不高于35之原子数之卤素或三氟甲基及 Y为氢或具有不高于35之原子数之卤素;或按 方法具体例(e)或(f)其中R1为氢,低烷 基或NR8R9或按方法具体例(g)其中R1 3为氢,低烷基或NR8R9;或按方法具体例 (h)或(i)其中P为0;或按具体例(1) 其中乃将式Ig中P为0之化合物转化为式I中 R1为低烷氧基低烷胺基,二-低烷胺基,二烷 胺基偏胺基或─CH2COR71基团之对应化 合物;或按方法具体例(n)或(o)其中R1 6为氢,低烷基式NR8及r9及R2为氢。 4﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得式I中A为(a)基及n为0之各化合物。 5﹒根据上述请求专利部份第4项之方法,在其中制 得式I化合物,式中R3为氢,及R1为氢,低 烷基,NR4R5基(其中R4及R5各为氢或 低烷基),羟基,氯,溴,-NH(CH2)) 3NR8R9基(其中R8及R9各为低烷基) 或-CH2-CO-R7基。 6﹒根据上述请求专利部份第5项之方法,在其中, 制得式I中R1为氢,胺基或低烷基之各化合物 。 7﹒根据上述请求专利部份第4项之方法,在其中, 制得式I中R3为羟基及R1为氢,低烷基或N R4R5基(其中R4及R5各为氢或低烷基) 之各化合物。 8﹒根据上述请求专利部份第4至7项任一项之方法 ,在其中,制得式I中X为卤素之各化合物。 9﹒根据上述请求专利部份第8﹒项之方法,在其中 ,制得式I中X为氯之各化合物。 10﹒根据上述请求专利部份第4﹒至9﹒项任一项之 方法,在其中,制得可I中Y为氢,氯或氟之化 合物。 11﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得9-氯-7-(2-氯苯基)-5H-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并氮杂。 12﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得9-氯-7-(2-氯苯基)-5H-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并氮杂。 13﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得9-氯-7-(2-氯苯基)-2-甲基- 5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂 。 14﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得9-氯-7-(2-氟苯基)-5H-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并氮杂-2-醇。 15﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,在其中, 制得9-氯-N,N-二甲基-7-(2-氟苯 基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 氮杂-2-胺。 |
