| 主权项 |
1.如下式( 1 )化合物及其制药容许盐 及酯之制法 式中 R1 为羧基, 一 CONR4R5 ( R4 为氢或 C1-4 烷基,而 R5 为氢 , C1-4 烷基,C2 或 C3 烯基, C2 或 C3 炔基, C3-6 环烷基, 苯基,羟基,C1-4 烷氧基,氰基或 有选自苯基,胺甲醯,氰墓及羧基之 至少一个取代基之 C1-4 烷基,或 R4 及 R5 共形成 C2-5 次烷基或 C1-3 次烷氧 C1-3 次烷基 ),氰基 或羟甲基; R2 为氢, C1-4 烷基, C1-4 烷氧 C1-4 烷基,氰C1-4烷基,至 少有一卤素取代之 C1-4 烷基,或 C1-4 烷硫 C1-4 烷基; R3 为氢或 C1-4 烷基。 此制法包括: (a)令如下式(III)化合物或其开环叮 丁啶酮类似物 (式中R7 为羧基保护基,R8为烷 磺醯,若磺醯,二烷磷醯,二芳磷醯 ,R11为羟基或被保护羟基),与如 下式(IV)化合物 (式中 R11 为 R1 所代表之任一基, 或任何反应性基或原子被保护之R1 所代表之任一基, R6 为氢或 一 C(R2)=NR3 , 其中 R2 及 R3 同上 ),在一2O.C 至室温有胺 之存在下反应,而得如下式(V)化 合物或其开环叮丁啶酮类似物; (式中 R1 , R6,R7 及 R11 同 上) ; (b)若 R6 为氢时,令该化合物(V) 与如下式(VI)化合物或其反应性 衍生物 R9O-C(R2)=NR3 (VI) (式中 R2 及 R3 同上, R9为氢 或 C1-4 烷基 ),在- 10-- 十 5O.C 含水介质中反应,则得如下 式( Va ) 化合物或其开环叮丁啶 酮类似物: 式中 R1 , R2 , R3 , R7 及 R11 同上 ) ; (c)必要时在任何适当阶段去除保护基 而将任何开环PYT啶酮类似物子以 开环Wittig反应。 (d)将此化合物任意子以盐化及/或酯 化。2.如请求专利部份第l 项之化合物( I ) 及其制药容许盐之制法,包括: (a)令如下式(VII)化合物 ( 式中 R1 , R6 , R7 及 R11 同 请求专利部份第1 项之规定,与如 下式磷化合物反应 P( R10 ) , ( 式中 R10 为烷氧基,若烷氧基, 二烷胺基或二芳胺基 ) ,而得如下 式( VIII ) 化合物, 式式中 R1 , R6 , R7 ,R10 及 R11 同上 ) ; (b)将此化合物(VIII)加热,而得如下 式(V>化合物 ( 式中 R1 , R6 , R7 及 R11 同 上 ) ; 必要时子以如请求专利部份第1 项之 步骤(c)及/或(d)。3.如请求专利部份第2 项之制法, 其中 步骤(a)及(b)乃令化合物(VII)与该磷 化合物在80--150~C反应之单一步 骤进行。4.依请求专利部份第1 --3 项中任一项 之制法,其中 R1 为- CONR4R5 , 但 R4 为氢或 C1-4 烷基,而 R5 为 氢, C1-4 烷基, C2 或 C3 烯基, C2 或 C3 炔基, C3- 6 环烷基,苯 基,或有选自苯基,胺甲醯,氰基及 羧基之至少一个取代基之C1-4 烷基 ,或 R4 及 R5 共形成 C2-5 次烷基 或 C1-3 次烷氧 C1-3 次烷基。5.依请求专利部份第1 - 3 项中任一项 之制法,其中 R1 为 C2-5 烷氧羰基 或 一 CONR4R5 而 R5 为至少有一个 C2-5烷氧羧基取代之 C1- 4 烷基。6.依请求专利部份 第1--3 项中任一项 之制法,其中在卡巴偏兰3 位之羧基 之酯乃选自烷基,卤烷基,烷氧甲基 醯氧甲基,烷氧碳氧乙基,芳烷基, 二苯甲基,(5 - 甲基- 2 - 氧 - I ,3 - 二氧陆圜烯 - 4 - 基)甲墓及 卧基之酯。7.依请求专利部份第1 --3 项中任一项 之制法,其中 R1 为 - CONR4R5 , 但 R4 为氢或甲基,而 R5 为氢,甲 基,羟基或甲氧基。8.依请求专利部份第7 项之制 法,其中 R4 为氢。9.依请求专利部份第8 项之制法,其中 R5 为氢。10.依请求专利部份第1 --3 项中任一项 之制法,其中 R2 为氢,甲基,乙基 ,甲氧甲基,甲硫甲基,氰甲基或卤 甲基。11.依请求专利部份第1 --3 项中任一项 之制法,其中 R3 为氢。12.依请求专利部份第1 --3 项中任一项 之制法,其中: R1 为 ( C1- 4 烷氧 基) 羰基,或- CONR4R5 ,但 R4 为 氢或甲基而 R5 为氢,甲基,羟基或 甲氧基; R2 为氢,甲基,乙基,甲氧甲基, 甲硫甲基,氰甲基或卤甲基; R3 为氢。13.依请求专利部份第12项之制法,其中 R1 为 - CONR4R5 ,但 R4 为氢而 R5 为氢,甲基,羟基或甲氧基。14.依请求专利部份 第13项之制法,其中 R5 为氢。15.依请求专利部份第1 项之制法,其中 原料及反应条件乃选择以制造下列化 合物或其制药容许盐或酯: ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 > - 2 - ( 2 - 胺甲醯 -1 、乙亚胺毗咯啶 - 4 - 基硫基 ) -2 -卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - <1 (R) -羟乙基 > - 2 - ( 2 - 胺甲醯 -1 - a- 甲氧乙亚胺毗咯啶 - 4 -基硫 基 ) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 > - 2 - ( 2 - N - 甲胺甲 醯 - l -乙亚胺毗咯啶- 4 -基硫基 ) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 > - 2 - ( 2 - N ,N - 二 甲胺甲醯 - 1 - 乙亚胺毗咯啶- 4 - 基硫基 ) - 2 - 卡巴偏兰- 3 -羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基> - 2 - ( 2 - N - 甲氧胺 甲醯 - I -乙亚胺毗咯啶- 4 - 基硫 基) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 ) - 2- ( 2 - N - 羟胺甲 醯 - 1 -乙亚胺毗咯啶- 4 - 基硫基 ) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 ) - 2 - ( 2 -甲氧碳基 - 1 - 乙亚胺毗咯啶 - 4 - 基硫基 >- 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) -6 - < 1 (R) -羟乙基 ) - 2 - ( 2 - 羟甲基 - 1 -乙亚胺毗咯啶 - 4 - 基硫基 ) - 2 -卡巴偏兰- 3 - 羧酸 -羟乙基 ) - 2 - ( 2 - 乙醯氧甲基 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) - 1 - 乙亚胺毗咯啶 - 4 - 基硫基) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 ( 5 R , 6 S ) - 6 - < 1 (R) -羟乙基 ) - 2 - ( 2 - 胺甲醯氧甲 基 - I - 乙亚胺毗咯啶- 4 -基硫基 ) - 2 - 卡巴偏兰 - 3 - 羧酸 |
