(S)‑3‑氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及(S)‑3‑氨基吡咯烷二盐酸盐的手性合成方法，其以反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸为原料，先经脱羧反应，再进行N‑叔丁氧羰基保护，羟基磺酰化，然后与叠氮化钠发生SN₂反应，构型反转，经过三苯基膦将叠氮基还原成氨基后，直接用浓盐酸脱除N‑Boc保护，总共四步连锁反应得到目标产物。发明的方法所用原料便宜易得，反应条件温和，后处理简便，所得产品收率较高。

主权项

一种(S)‑3‑氨基吡咯烷二盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸溶于环己醇中，同时有催化剂2‑环己烯‑1‑酮存在下，脱羧，再与氯化氢成盐生成(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐；所述环己醇用量为10～50ml/g原料；所述催化剂用量为原料摩尔量的10～15％；反应温度为140～160℃；(b)中间体(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐溶于二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，与(Boc)₂O、甲基磺酰氯生成(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑甲磺酰氧基吡咯烷；所述二氯甲烷的用量为10～50ml/g(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐；所述(Boc)₂O为(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐摩尔量的1～1.5倍，所述甲磺酰氯为(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐摩尔量的1～1.5倍；所述三乙胺的用量为(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐摩尔量的2～4倍；反应温度为0～10℃；(c)中间体(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑甲磺酰氧基吡咯烷溶于DMF中，与叠氮化试剂进行SN₂反应，生成(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑叠氮基吡咯烷；所述DMF的用量为5～30ml/g(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑甲磺酰氧基吡咯烷；所述叠氮化试剂为叠氮化钠，其用量为(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑甲磺酰氧基吡咯烷摩尔量的1.5～3倍；反应温度为70～85℃；(d)中间体(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑叠氮基吡咯烷溶于溶剂中，与三苯基膦、浓盐酸反应，生成(S)‑3‑氨基吡咯烷二盐酸盐；所述溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂，该混合溶剂含水量为1～10％；所述三苯基膦为(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑叠氮基吡咯烷摩尔量的1.5～3倍；所述浓盐酸为(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑叠氮基吡咯烷摩尔量的5～10倍；反应温度为10～30℃；(e)对步骤d的产物用甲醇进行重结晶。