一种利伐沙班的制备方法

摘要

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物；（2）上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；（3）水相中加入无机碱和式VI化合物，反应后得到式I化合物利伐沙班。本发明方法大大减少工艺操作步骤，后处理简单，反应及其后处理中只用到一种有机溶剂，减少了环境污染，降低了生产成本，宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。

主权项

一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)式II化合物(4‑(吗啉‑3‑酮苯基)‑氨基甲酸苄酯)与式III化合物(S)‑1‑氯‑3‑[(4‑氯亚苄基)‑氨基]‑丙‑2‑醇，在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物((S)‑5‑{[(4‑氯‑亚苄基)‑氨基]‑甲基}‑3‑(4‑吗啉‑3‑酮基‑苯基)‑噁唑烷‑2‑酮)；(2)上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物(4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮)；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；(3)水相中加入无机碱和式VI化合物5‑氯噻吩甲酰氯，反应后得到式I化合物利伐沙班；所述步骤(1)叔丁醇锂和化合物II的摩尔比为5:1‑1:1，化合物II和化合物III的摩尔比为1:1‑1:5，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基酮；式II化合物和所述有机溶剂的质量/体积比为1:5‑1:20，反应温度为60℃‑150℃，反应时间为5‑20小时；步骤(2)所述的盐酸浓度为3.7％‑37％，盐酸与式IV化合物的摩尔比为5：1‑1：1，水解的时间为10分钟‑5小时，水解反应温度为0℃‑50℃，所述的用于萃取的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯或甲基叔丁基酮，萃取次数为1‑3次，每次萃取的溶剂量与步骤(1)有机溶剂量的体积比为1:5‑1:1；步骤(3)所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，无机碱的用量与式VI化合物的摩尔比为3:1‑1:1，化合物V和化合物VI的摩尔比为1:1‑1:5，反应温度为0℃‑50℃，反应时间为1‑5小时。