用于大规模生产1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1,3,4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐的方法

摘要

本发明涉及适用于大规模制备式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐的方法，所述式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐为选择性5‑HT₄受体配体并且旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍(如注意缺陷多动障碍、帕金森病和神经分裂症)的对症治疗。

主权项

适用于大规模生产式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：步骤(i)：在二氯乙烷存在下在20℃至35℃的温度下使式1的1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑羧酸酰肼与式2的1‑异丙基‑1H‑吲唑‑3‑碳酰氯偶联1.5小时至2.5小时的时间以获得式3的N‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑羰基]N′‑(1‑异丙基‑1H‑吲唑‑3‑羰基)肼；步骤(ii)：在环化剂优选亚硫酰氯存在下，在例如二氯甲烷、1，2‑二氯乙烷或氯苯、优选1，2‑二氯乙烷的溶剂中在60℃至95℃的温度下将式3的N‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑羰基]N′‑(1‑异丙基‑1H‑吲唑‑3‑羰基)肼环化8小时至10小时的时间以获得式4的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑；步骤(iii)：使用乙酸和水的混合物在20℃至35℃的温度下纯化式4的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑；步骤(iv)：在异丙醇存在下在20℃至35℃的温度下使式4的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑与草酸反应1小时至4小时的时间以获得式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐；步骤(v)：使用异丙醇和水的混合物在70℃至80℃的温度下使式(I)化合物重结晶15小时至17小时的时间；