计算蛋白质设计的方法

摘要

本文提供了用于构建具有共同结构折叠的氨基酸序列文库的方法，以及使用所述文库设计和选择对分子实体的目标分子表面具有所需亲和力的氨基酸序列的方法。所述方法基于在具有共同结构折叠的实验可用的蛋白质结构中观察到的主链构象和氨基酸保守模式的随机取样。

主权项

一种计算构建具有共同结构折叠的氨基酸序列文库的方法，其包括：（i）提供具有所述共同结构折叠的多个源结构，所述共同结构折叠具有限定结构构架的保守结构区和多样化结构区，所述结构构架具有最高结构保守性位置；（ii）将所述多个源结构的结构分段成结构同源区段，所述结构同源区段各自由所述最高结构保守性位置中的两个位置限定，以便获得多组结构同源区段，所述组各自由所述最高结构保守性位置的两个位置限定；（iii）选择具有所述共同结构构架并具有对应于所述位置的特定位置的模板结构；对于所述组中的每个：（iv）在所述结构同源区段内的位点处拆分所述结构同源区段的至少一个结构同源区段，以便获得拆分区段；（v）将所述拆分区段的分别位置叠加到对应于所述位置的所述特定位置的相应位置上，并且置换所述模板结构中的相应区段；（vi）将用于区段闭合的所述拆分区段进行权重拟合，以便在所述模板结构中获得权重拟合和重新闭合的区段；（vii）任选重复步骤（iv）‑（vi），同时在不同位点拆分或中止所述结构同源区段的进一步操作；（viii）对于至少一个另外的结构同源区段重复步骤（iv）‑（vii），以便获得对应于所述组各自的至少一个附加的权重拟合和重新闭合的区段；和（ix）组合使用对应于所述组各自的多个所述权重拟合和重新闭合的区段用于重建多个重建结构，所述重建结构各自具有共同结构折叠，所述共同结构折叠具有限定所述结构构架的保守结构区和所述多样化结构区以及对应于所述最高结构保守性位置的位置；从而计算构建具有共同结构折叠的氨基酸序列文库。