抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮

摘要

本发明涉及抑制BET蛋白、特别是抑制BRD4的具有间位取代的芳族氨基或醚基的通式(I)的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮其中A、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和n具有说明书中指明的定义，涉及包含要求保护的化合物的药剂，并涉及所述药剂对过度增生性疾病、特别是对肿瘤疾病的预防和治疗的用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂对于病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病和动脉粥样硬化疾病以及在雄性能育性控制中的用途。

主权项

通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中A是‑NH‑、‑N(C₁‑C₃‑烷基)‑或‑O‑，X是‑N‑、‑CH‑或‑CR²‑，Y是‑N‑、‑CH‑或‑CR²‑，n是0、1或2，R¹是卤素、C₁‑C₄‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、氰基、‑S(＝O)₂R⁷、‑S(＝O)(＝NR⁸)R⁹、‑C(＝O)R⁷或‑NR¹⁰R¹¹，或是苯基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷硫基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷硫基‑、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)OR¹²、‑C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)R¹²、‑S(＝O)₂R¹²、‑S(＝O)₂NR¹⁰R¹¹，或是噁唑啉‑2‑基，其是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基单取代或相同或不同地二取代，R²是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁‑C₃‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷硫基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷硫基‑、苯基‑或苯氧基‑，其中苯基‑和存在于苯氧基‑中的苯基‑是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑或C₁‑C₃‑烷氧基‑，且如果n是2，则R²可以是相同或不同的，或R¹和R²一起是基团*‑S(＝O)₂‑CH₂‑CH₂‑＊＊或*‑S(＝O)₂‑CH₂‑CH₂‑CH₂‑**，其中“＊”表示R¹与R¹键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，R³是甲基‑或乙基‑，R⁴是氢或C₁‑C₃‑烷基‑，R⁵是氢或C₁‑C₃‑烷基‑，或R⁴和R⁵一起是C₂‑C₅‑亚烷基，R⁶是C₁‑C₆‑烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代：C₁‑C₃‑烷氧基‑、苯基‑、C₃‑C₈‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中苯基‑部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑或卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑，且其中C₃‑C₈‑环烷基‑和4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或是C₃‑C₈‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，或是苯基或5至6元杂芳基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、C₁‑C₃‑烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑相单取代或同或不同地二取代，R⁷是C₁‑C₆‑烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、苯基‑、C₃‑C₈‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中苯基‑部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑或卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑，且其中C₃‑C₈‑环烷基‑和4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或是卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑，或是C₂‑C₄‑烯基‑或C₂‑C₄‑炔基‑，或是C₃‑C₈‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基‑不经由氮原子键合至R¹中的羰基或磺酰基，R⁸是氢、氰基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₈‑环烷基‑或‑C(＝O)OR¹²，R⁹是C₁‑C₆‑烷基或C₃‑C₈‑环烷基，R¹⁰和R¹¹各自独立地是氢或是未取代的C₁‑C₃‑烷基‑或被羟基、氧代、C₁‑C₃‑烷氧基‑单取代或相同或不同地二取代的C₁‑C₃‑烷基‑，或是氟‑C₁‑C₃‑烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或R¹⁰和R¹¹与它们所键合的氮原子一起是4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、氟‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，且R¹²是C₁‑C₆‑烷基‑或苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑。