一种米尔贝肟类化合物的合成方法

摘要

本发明的目的是提供一种米尔贝肟类药物的合成方法。本发明的实现方法为：以阿维菌素B1a，B1b中的一种或者两者的混合物为原料，经过羟基保护反应保护C5位羟基；然后水解脱去C13位置的糖基；然后通过反应将C13位的羟基脱除；然后，脱去C5位的羟基保护基，通过羟基氧化生成酮羰基，经过肟化反应，最终得到米尔贝肟类化合物。本发明以阿维菌素为原料，通过化学合成法合成米尔贝肟类化合物产品，该化学合成方法路线成熟，无需以需要发酵获得的米尔贝霉素为原料，降低了原料的成本和稀缺性，更有利于大规模工业化生产，丰富米尔贝肟类产品，填补国内在宠物寄生虫类治疗药物的不足。

主权项

一种米尔贝肟类化合物的合成路线，包括以下步骤：A：羟基保护反应：将阿维菌素溶解于有机溶剂中，开启反应器搅拌，设定反应器在一定温度下，搅拌，保持温度恒定，先加入缚酸剂，然后加入羟基保护剂，反应一段时间，加水洗涤，调节水相pH，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物1；B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入一定量β‑葡聚糖酶，一定温度下，搅拌水解，萃取干燥得化合物2；C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于有机溶剂中，加入二氯亚砜和缚酸剂，一定温度下，搅拌反应，还原C13位羟基，反应结束后加入水洗涤，调节水相pH，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物3；D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于醇类溶剂，碱性条件下，一定温度下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，浓缩干燥得化合物4；E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于有机溶剂中，加入反应器，一定温度下，加入氧化剂，然后加入乙酸，搅拌反应，反应结束后，过滤，滤液有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得化合物5；F：肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于醇类，向该醇溶液中加入盐酸羟胺，一定温度下，搅拌肟化反应，反应结束后，用脂类萃取，洗涤后，浓缩干燥得最终产品米尔贝肟类化合物。