前神经原性化合物

摘要

本技术一般涉及用于刺激神经发生(例如，产后神经发生，包括产后海马和下丘脑神经发生)和/或保护神经元细胞免遭细胞死亡的化合物和方法。各种化合物在本文公开。体内活性测试表明这些化合物可在例如以下的神经精神疾病和/或神经退行性疾病中具有治疗益处：例如精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常老化、癫痫、外伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、中风、放射疗法、慢性应激、神经活性药物的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与各种疾患相关的生理学重量减轻以及与正常老化、化疗等相关的认知功能衰退。

主权项

具有式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与正常老化、化学疗法、放射疗法、应激、药物滥用、食欲不振、恶病质、糖尿病、痴呆、中风、癌症和感染中一种或更多种相关的生理学重量减轻的药物中的用途：其中：R¹、R²、R³和R⁴中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、巯基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫代卤代烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₆炔基、环丙基、‑N₃、氰基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)和硝基；R和R’根据下面(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：(1)R和R’各自与C₂和C₃一起形成具有式(II)的稠合苯环：其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、巯基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫代卤代烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₆炔基、环丙基、‑N₃、氰基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)和硝基；或(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆卤代烷基；或(3)R和R’各自与C₂和C₃一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₆烷基)、NC(O)(C₁‑C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1‑3个独立选择的R^a取代；或(4)R和R’各自与C₂和C₃一起形成稠合的C₅‑C₆环烷基环，所述环烷基环任选地被1‑4个独立选择的R^a取代；或(5)R和R’各自与C₂和C₃一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂芳环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1‑3个独立选择的R^b取代；L¹是：(i)C₁‑C₃直链亚烷基，其任选地被1‑2个独立选择的R^c取代；或(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；L²是：(i)C₁‑C₃直链亚烷基，其任选地被1‑2个独立选择的R^c取代；或(ii)直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键；A是：(i)CR^A1R^A2，其中R^A1和R^A2中的每一个独立地选自氢、卤代、C₁‑C₃烷基、OR⁹或在A与L¹和L²之一之间形成的双键；或(ii)C＝O；或(iii)C₃‑C₅亚环烷基，其(a)任选地被1个氧代取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的R^a取代；或(iv)含有3‑5个环原子的亚杂环烷基，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)任选地被1个氧代取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的R^a取代；Z是：(i)‑NR¹⁰R¹¹；或(ii)‑C(O)NR¹⁰R¹¹；或(iii)‑OR¹²；或(iv)‑S(O)_nR¹³，其中n为0、1或2；R⁹是氢；或任选地被羟基或C₁‑C₃烷氧基取代的C₁‑C₃烷基；R¹⁰和R¹¹中的每一个独立地选自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：(a)氢；(b)C₆‑C₁₀芳基，其任选地被1‑4个R^b取代；(c)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个R^b取代；(d)C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆卤代烷基，其每一个任选地被1‑3个R^d取代；(e)‑C(O)(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)(C₁‑C₆卤代烷基)或‑C(O)O(C₁‑C₆烷基)；(f)C₂‑C₆烯基或C₂‑C₆炔基；(g)C₈‑C₁₄芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的R^b取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1‑4个独立选择的R^a取代；(h)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的R^b取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₆烷基)、NC(O)(C₁‑C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的R^a取代；(i)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的R^b取代；且(2)所述杂环基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₆烷基)、NC(O)(C₁‑C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的R^a取代；(j)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的R^b取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1‑4个独立选择的R^a取代；(k)C₃‑C₈环烷基或C₃‑C₈环烯基，其每一个任选地被1‑4个独立选择的R^a取代；且(l)C₇‑C₁₂芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的R^b取代，条件是：R¹⁰和R¹¹中的一个一定选自(b)和(c)；R¹²是：(i)C₆‑C₁₀芳基，其任选地被1‑4个R^b取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个R^b取代；R¹³是：(i)C₆‑C₁₀芳基，其任选地被1‑4个R^b取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个R^b取代；R^a在每次出现时独立地选自卤代、羟基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C₁‑C₆烷基)、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)和氰基；R^b在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：(aa)C₁‑C₆烷氧基；C₁‑C₆卤代烷氧基；C₁‑C₆硫代烷氧基；C₁‑C₆硫代卤代烷氧基；‑O‑(CH₂)_1‑3‑[O(CH₂)_1‑3]_1‑3‑H；C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1‑3个独立选择的R^e取代；(bb)卤代；羟基；氰基；硝基；‑NH₂；叠氮基；巯基；C₂‑C₆烯基；C₂‑C₆炔基；‑C(O)H；‑C(O)(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)(C₁‑C₆卤代烷基)；‑C(O)OH；‑C(O)O(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)NH₂；‑C(O)NH(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)N(C₁‑C₆烷基)₂；‑SO₂(C₁‑C₆烷基)；‑SO₂NH₂；‑SO₂NH(C₁‑C₆烷基)；‑SO₂N(C₁‑C₆烷基)₂；(cc)含有5‑6个环原子的C₃‑C₆环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₆烷基)、NC(O)(C₁‑C₆烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1‑3个独立选择的R^a取代；及(dd)含有5‑6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C₁‑C₃烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代；羟基；氰基；硝基；‑NH₂；‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)、C₁‑C₆烷氧基；C₁‑C₆卤代烷氧基；C₁‑C₆硫代烷氧基；C₁‑C₆硫代卤代烷氧基；C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆卤代烷基；R^c在每次出现时独立地选自卤代、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫代卤代烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)和氰基；R^d在每次出现时独立地选自羟基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫代卤代烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)和氰基；且R^e在每次出现时独立地选自羟基、C₁‑C₆烷氧基；C₁‑C₆硫代烷氧基；C₁‑C₆卤代烷氧基；C₁‑C₆硫代卤代烷氧基；‑NH₂；‑NH(C₁‑C₆烷基)；‑N(C₁‑C₆烷基)₂；‑NHC(O)(C₁‑C₆烷基)；氰基；‑C(O)H；‑C(O)(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)(C₁‑C₆卤代烷基)；‑C(O)OH；‑C(O)O(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)NH₂；‑C(O)NH(C₁‑C₆烷基)；‑C(O)N(C₁‑C₆烷基)₂；‑SO₂(C₁‑C₆烷基)；‑SO₂NH₂；‑SO₂NH(C₁‑C₆烷基)；‑SO₂N(C₁‑C₆烷基)₂；和L³‑(C₁‑C₆亚烷基)‑Cy，其中L³是‑O‑、‑NH‑、‑NCH₃‑、‑C(O)‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)NCH₃‑、‑NHC(O)‑或‑NCH₃C(O)‑，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环体系；条件是：当R和R’根据定义(3)来定义时，那么：L¹和L²中的每一个必须是C₁‑C₃亚烷基，其当A是CH₂时任选地被1‑2个独立选择的R^c取代。