用于激酶抑制的杂芳基化合物

摘要

本文描述调节包括突变EGFR和突变HER2激酶活性的激酶活性的化合物和药物组合物、以及治疗与包括突变EGFR和突变HER2活性的激酶活性相关的疾病和病状的化合物、药物组合物和方法。

主权项

一种用于治疗与EGFR或HER2的外显子20结构域中的一个或多个插入或缺失突变相关的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的形式，其中：A选自X₁选自N和CR₁；X₂选自N和CR₂；X₃选自N和CR₄；各X₄独立地选自N和CR₇；X₅选自N和CR₈；X₆选自N和CR₉；R₁选自H、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、羧基、酯、卤代基、CN、NO₂、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；R₂、R₃和R₄各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO₂，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；R₅选自H、烷基、烯基、炔基、–NR₁₀R₁₁、–OR₁₁和–SR₁₁，其各自独立地被0、1、2或3个R₁₂取代；或当R₅是–NR₁₀R₁₁时，那么R₁₀和R₁₁可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；R₄和R₅可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R₁₂取代；R₆选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；各R₇独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN和NO₂，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；并且其中任何两个邻近R₇基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；R₈选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；R₉选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO₂、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R₁₂取代；各R₁₀和R₁₁独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R₁₂取代；并且各R₁₂独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO₂、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。