基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束及其制备方法

摘要

本发明公开了一种基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束及其制备方法。首先，采用“一锅法”开环制备两亲性聚磷酸酯嵌段共聚物；再将其末端羟基进行修饰，得到叶酸修饰的嵌段共聚物；随后，将四甘醇上羟基修饰为末端含有缩醛基及叠氮基的分子；最后，采用“CuAAC”点击反应制备得到酸敏感核交联载药胶束。本发明制备的核交联胶束可通过自组装包载疏水性抗癌药物，并且在酸性条件下，由于缩醛基的断裂，导致胶束结构破坏，释放出所包载药物，可以用作可控释放药物载体。本发明公开的核交联胶束可以用作高效可控释放药物载体，在生物材料及生物医药领域具有良好的应用价值。

主权项

一种基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 制备聚磷酸酯嵌段共聚物：惰性气氛中，在1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯的催化作用下，以二氯甲烷为溶剂，在10～50℃条件下，以异丙醇为引发剂，以环状磷酸酯为单体进行开环聚合，反应30秒～60分钟；再加入环状磷酸酯单体，继续反应30秒～60分钟；得到聚磷酸酯嵌段共聚物；环状磷酸酯单体结构式中，R₁为CH₂或CH₂CH₂；R₂为甲基、乙基、异丙基、丁基或单甲基封端的聚环氧乙烷基中的一种，所述单甲基封端的聚环氧乙烷基的化学结构式为：(CH₂CH₂O)_xCH₃，式中x = 2～10；所述引发剂、、及1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯的摩尔比为1∶(20～90)∶(20～90)∶(0.1～2)；(2) 制备叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物：在二环己基碳二亚胺的催化作用下，以叶酸和N‑羟基琥珀酰亚胺为原料，以二甲亚砜为溶剂，在4‑二甲氨基吡啶的存在下，于10～40℃反应8～16小时，再加入步骤(1)制备的聚磷酸酯嵌段共聚物，搅拌，继续反应8～48小时，得到叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物；所述聚磷酸酯嵌段共聚物、叶酸、N‑羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺及4‑二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶(1～2)∶(1.2～3)∶(1.2～3)∶(0.1～1)；(3) 制备叠氮基封端的酸敏感小分子：在4‑甲基苯磺酸吡啶鎓的催化作用下，以HO‑R₃‑OH和2‑氯乙基乙烯基醚为原料，在冰水浴条件下，反应0.5～1小时，制备氯官能团封端的小分子；然后将上述氯官能团封端的小分子、叠氮化钠加入N, N‑二甲基甲酰胺溶液中，于40～80℃反应30～50小时，得到叠氮基封端的酸敏感小分子；所述HO‑R₃‑OH中，R₃为(CH₂CH₂O)_yCH₂CH₂，其中y = 0～7；所述氯官能团封端的小分子的结构式为；所述HO‑R₃‑OH、2‑氯乙基乙烯基醚及4‑甲基苯磺酸吡啶鎓的摩尔比为1∶(4～20)∶(0.1～0.5)；所述氯官能团封端的小分子与叠氮化钠的摩尔比为1∶(4～40)；(4) 制备基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束：惰性气氛中，以疏水性抗癌药物、步骤(2)制备的叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物和步骤(3)制备的叠氮基封端的酸敏感小分子为原料，在端炔基与叠氮的环加成点击反应催化剂、催化剂配体及还原性物质存在下，以水/N, N‑二甲基甲酰胺混合液为溶剂，于25～40℃反应18～30小时，得到基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束；所述叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物的炔基、叠氮基封端的酸敏感小分子、端炔基与叠氮的环加成点击反应催化剂、催化剂配体及还原性物质的摩尔比为1∶0.5∶1∶(1～2)∶(1～2)；所述步骤(4)中疏水性抗癌药物与叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物的质量比为1∶(2～10)；所述步骤(4)中疏水性抗癌药物选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、硼替佐米、阿柔比星、吡柔比星、盐酸柔红霉素、司莫司汀、普卡霉素、丝裂霉素、伊达比星或左旋咪唑中的一种。