新的胰高血糖素类似物

摘要

本发明涉及在溶液中物理稳定性改进且在中性pH下溶解度提高的新的肽化合物，涉及所述化合物在治疗中的用途，涉及包括将所述化合物给予有需要的患者的治疗方法，并涉及所述化合物在制备药物中的用途。就高血糖症、糖尿病和肥胖症以及与高血糖症、糖尿病和肥胖症有关的各种疾病或病况的治疗而言，本发明的化合物尤其引人关注。

主权项

一种胰高血糖素肽或其药学上可接受的盐、酰胺或酸，所述胰高血糖素肽包含氨基酸序列His‑Ser‑Gln‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Tyr‑Ser‑Lys‑Tyr‑Leu‑Asp‑Ser‑Arg‑Arg‑Ala‑Gln‑Asp‑Phe‑Val‑Gln‑Trp‑Leu‑Met‑Asn‑Thr(SEQ ID NO:1)，其中在所述胰高血糖素肽中的下述一个或多个氨基酸位置上引入最多7个氨基酸取代：X₂、X₁₀、X₁₂、X₁₆、X₂₀、X₂₁、X₂₄、X₂₅、X₂₇、X₂₈、X₂₉和/或X₃₀，和在所述肽上引入包含3个或更多个带负电荷的部分的取代基，其中所述带负电荷的部分之一是亲脂部分的远端，且其中所述取代基在所述胰高血糖素肽的一个或多个下列氨基酸位置中在Lys残基的ε位上连接：X₁₂、X₁₆、X₂₀、X₂₄、X₂₅、X₂₇、X₂₈、X₂₉和/或X₃₀，其中所述肽由式I表示：His‑X₂‑Gln‑Gly‑Thr‑X₆‑X₇‑Ser‑Asp‑X₁₀‑Ser‑X₁₂‑Tyr‑Leu‑Asp‑X₁₆‑X₁₇‑X₁₈‑Ala‑X₂₀‑X₂₁‑Phe‑Val‑X₂₄‑X₂₅‑Leu‑X₂₇‑X₂₈‑X₂₉‑X₃₀[I]其中X₂表示Ser或D‑Ser；X₆表示Phe；X₇表示Thr；X₁₂表示Lys或Arg；X₁₇表示Arg；X₁₈表示Arg；X₂₀表示Gln或Lys；X₂₁表示Asp或Glu；X₂₄表示Gln、Lys或His；X₂₅表示Trp、Arg或Lys；X₂₇表示Met、Leu或Lys；X₂₈表示Asn、Lys或Ser；X₂₉表示Thr、Lys或Pro；和X₃₀不存在或表示Lys或Pro，以及其中所述取代基由下式II表示：Z₁‑Z₂‑Z₃‑Z₄[II]其中，Z₁表示下式IIa或IIc之一的结构；其中式IIa中的n为6‑20，式IIc中的m为5‑11，式IIc的COOH基团可与苯环上的2、3或4位连接，式IIa和IIc中的符号*表示与Z₂中的氮的连接点；条件是如果Z₂不存在，则Z₁在符号*处与Z₃上的氮连接，如果Z₂和Z₃不存在，则Z₁在符号*处与Z₄上的氮连接，Z₂不存在或表示下式IId、IIe、IIf或IIh之一的结构；其中每个氨基酸部分独立地具有立体化学结构L或D；其中Z₂通过标为*的碳原子与标为*的Z₃的氮连接；条件是如果Z₃不存在，则Z₂通过标为*的碳原子与标为*的Z₄的氮连接，并且如果Z₃和Z₄不存在，则Z₂通过标为*的碳与胰高血糖素肽的Lys残基的ε氮连接；Z₃不存在或表示下式IIm、IIn或IIp之一的结构；其中Z₃通过具有符号*的Z₃的碳与具有符号*的Z₄的氮连接，条件是如果Z₄不存在，则Z₃通过具有符号*的碳与胰高血糖素肽的Lys残基的ε氮连接；以及Z₄不存在或表示式IId、IIe或IIi之一的结构；其中每个氨基酸部分独立地为L或D，其中Z₄通过具有符号*的碳与胰高血糖素肽的赖氨酸的ε氮连接。