一种制备苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的方法

摘要

本发明属于化学合成领域，涉及具有抗癌活性苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的制备方法。本发明所述制备苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本发明方法制备苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的成本能明显降低，在实验室中可方便实现10‑100克级的制备，可适合大规模制备。

主权项

一种制备苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的方法，其特征在于，按下述合成路线，其中，X表示0或2H，R₁表示烷基或芳基；R₂表示‑CH＝CH₂或‑CH＝CHCH₃；所述的化合物苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]的合成包括从中间体1‑10转化，其合成方法包括所述的步骤1‑8：步骤1：化合物1在对甲苯磺酸或樟脑磺酸和甲醇、乙醇、叔丁醇或正辛醇的二氯甲烷中反应2‑20小时后经过浓缩，得到化合物2，不需要分离纯化；步骤2：化合物2与氧化剂PCC、DMP或DMSO/(COCl)₂在二氯甲烷中反应0.5‑10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化直接与一种亚磺酰胺在吸水剂无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛或无水硫酸铜存在下反应10‑50小时，纯化得到化合物3；步骤3：化合物3在四氢呋喃中与金属镁试剂、金属锌试剂或金属锂试剂和路易斯酸氯化锌、氯化镁或三氟化硼乙醚存在下反应1‑20小时后经过浓缩硅胶柱层析得到化合物4；步骤4：化合物4(R₂＝‑CH＝CH₂或R₂＝‑CH＝CHCH₃)与烯丙基卤代烃和碱氢化钠、叔丁醇钾或丁基锂存在下在二氯甲烷中反应1‑30小时，经纯化后得到化合物5；步骤5：化合物4(R₂＝‑CH＝CH₂或R₂＝‑CH＝CHCH₃)与还原剂氢化锂铝或硼烷二甲硫醚在四氢呋喃中反应1‑8小时，淬灭，浓缩后直接与烯丙基氯、烯丙基溴或烯丙基酰氯和碳酸钾存在下反应10‑60小时，浓缩后硅胶柱纯化到化合物6；步骤6：化合物5在钌催化剂Grubbs catalyst^1nd或Grubbs catalyst^2nd催化剂存在条件下在有机溶剂甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中反应1‑50小时，经浓缩硅胶柱层析后得到化合物7；或，化合物6在钌催化剂Grubbs catalyst^1nd或Grubbs catalyst^2nd催化剂存在条件下在有机溶剂甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中反应1‑50小时，经浓缩硅胶柱层析后得到化合物8；步骤7：化合物7溶于甲醇，乙醇，叔丁醇或正己醇与水的混合溶剂中，加入氧化剂四氧化锇/NMO，锇酸钾/NMO或高锰酸钾/KOH反应3～50h，经浓缩柱纯化得化合物9；或，化合物8溶于甲醇，乙醇，叔丁醇或正己醇与水的混合溶剂中，加入氧化剂四氧化锇/NMO，锇酸钾/NMO或高锰酸钾/KOH反应3～50h，经浓缩柱纯化得化合物10；步骤8：化合物9在氯化氢/甲醇中搅拌3小时浓缩后，溶于四氢呋喃中，加入还原剂氢化锂铝或硼烷二甲硫醚，搅拌2～20h，1M的氢氧化钠碱化后，氯仿萃取，浓缩，离子交换柱层析，得到目标化合物；或，化合物10在氯化氢/甲醇中搅拌3小时浓缩后，溶于四氢呋喃中，加入还原剂氢化锂铝或硼烷二甲硫醚，搅拌2～20h，1M的氢氧化钠碱化后，氯仿萃取，浓缩，离子交换柱层析，得到目标化合物。