一种利奥西呱的制备方法

摘要

本发明公开了一种利奥西呱的制备方法。首先以1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐和2‑氨基丙二酰胺为基本原料，加入强碱和溶剂进行回流反应，制得2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺即化合物3；然后以化合物3和碳酸二甲酯为基本原料，溶于甲醇中反应，制得4,6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基氨基甲酸甲酯即化合物5，最后将化合物5和强碱溶于甲醇中，并加入碘甲烷反应，制得利奥西呱粗品，对其重结晶，得到利奥西呱精制品。本发明制备方法总收率较高、操作简化、易于工业化生产。

主权项

一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2‑氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺即化合物3；所述溶剂为甲醇或乙醇，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基氨基甲酸甲酯；所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在‑10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在‑5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。