叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂及其制备方法，每个胶束含有质量分数0.01‑30％的姜黄素或多西紫杉醇，70‑99.99％的H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA；H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA为多聚枝脂肪酯H40与丙交酯、乙交酯的聚合产物先羧基官能化再与叶酸修饰的聚乙二醇或叶酸修饰的甲氧基聚乙二醇缩合反应制得。本发明利用自组装技术采用生物可降解的H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA为载体，制成叶酸受体靶向的聚合物单分子胶束制剂，以提高抗癌药的水中溶解度，促进载药胶束对叶酸受体高表达的肿瘤细胞的靶向性，提高药物疗效，降低药物的毒副作用。

主权项

叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂，其特征是，每个胶束含有质量分数0.01‑30％的姜黄素或多西紫杉醇，70‑99.99％的H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA；所述H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA制备步骤为：(1)将丙交酯、乙交酯、H40及适量催化剂辛化亚锡，于高温120‑140℃、N₂保护下，搅拌反应22‑24h，得H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑OH，所述原料重量份比为丙交酯50‑99份、乙交酯50‑99份、H40为1‑10份，催化剂辛化亚锡质量为丙交酯、乙交酯总重的0.01‑0.05％；(2)将所得的H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑OH、琥珀酸酐及DMAP于溶剂中，室温搅拌22‑24h，即得H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑COOH，所述H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑OH、琥珀酸酐及DMAP的摩尔比例为0.2‑0.4：0.8‑1.2：0.8‑1.2；(3)叶酸、DCC与NHS加入到DMSO中，于室温下避光搅拌18h，即叶酸活性酯溶液，所述叶酸、DCC与NHS的摩尔比为1:1‑2:1‑2；(4)PEG与叶酸活性酯在溶剂DMSO中，通过形成酰胺键结合成PEG‑FA，所述PEG、叶酸活性酯摩尔比为1：1‑2；(5)将HO‑PEG‑FA或MPEG‑OH与H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑COOH在催化剂DCC作用下，于二氯甲烷中，室温避光反应22‑24h，得到H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑MPEG/PEG‑FA，所述HO‑PEG‑FA/MPEG‑OH、H40‑聚(丙交酯‑乙交酯)‑COOH及催化剂的摩尔比为15‑25：1：15‑25；所述聚(丙交酯‑乙交酯)分子量为500‑10000，MPEG或PEG是分子量为400‑5000的聚乙二醇。