5‑取代的吲唑‑3‑羧酰胺及其制备和应用

摘要

公开了用于治疗各种疾病和病状的吲唑化合物。具体来说，本发明涉及吲唑化合物或其类似物在治疗紊乱中的应用，所述紊乱的特征是Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生，阿耳茨海默病、肺病、纤维化疾病、软骨(软骨的)缺陷和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及与DYRK1A的过度表达相关的神经学病症/紊乱/疾病。

主权项

一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R¹选自下组：H、卤化物和‑C_1‑3烷基；R²选自下组：6元‑10元杂芳基(R⁴)和苯基(R⁵)_m(R⁶)；前提是R²不是R³选自下组：H、未取代的‑C_1‑9烷基、未取代的‑C_1‑9卤代烷基、‑(C_1‑6烷基)N(R⁶⁸)₂、‑(C_2‑6烷基)O(C_1‑6烷基)、‑碳环基(R⁷)_p、‑单环杂环基(R⁸)_p、‑螺环杂环基(R⁸)_p、‑(C_1‑3烷基)杂环基(R⁹)_p、‑双环芳基(R¹⁰)_q、‑(C_1‑3烷基)芳基(R¹⁰)_q、以及R⁴是连接到所述6元‑10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、Cl、Br、I、‑CN、未取代的‑C_1‑6卤代烷基、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R²²)_p、‑O‑芳基(R²³)_q、‑NHC(＝O)R²⁴和‑(C_1‑6烷基)_nN(R²⁵)₂；每一R⁵是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；R⁶是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R²⁶)_p、‑O‑芳基(R²⁷)_q、‑NHC(＝O)R²⁸和‑(CH₂)_zN(R²⁹)₂；每一R⁷是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑CN、‑N(R²⁵)₂和‑C_1‑6烷基；每一R⁸是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑(C_1‑3烷基)_nOR³⁰、‑(C_1‑3烷基)碳环基(R⁷)_p、‑CN、‑N(R²⁵)₂、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R¹¹)_q、‑杂环基(R³¹)_p、‑C(＝O)R³²、未取代的–C_1‑6卤代烷基和未取代的–C_1‑6烷基；每一R⁹是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑(C_1‑3烷基)_nOR³³、‑CN、‑杂环基(R³¹)_p、‑C(＝O)R³²、未取代的–C_1‑6卤代烷基和未取代的–C_1‑6烷基；每一R¹⁰是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、未取代的–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³¹)_p、‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)和未取代的‑C_1‑6烷基；每一R¹¹是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R¹²是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑C_1‑6烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R¹³选自下组：Cl、Br、I、未取代的‑C_1‑6烷基、未取代的–C_2‑6卤代烷基、‑CN、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R⁴²和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R¹⁴选自下组：Cl、Br、I、未取代的‑C_1‑6卤代烷基、CN、未取代的‑C_1‑6烷基、‑OR⁴⁸、‑SO₂R³⁵、‑(C_2‑3烷基)_n杂环基(R⁴⁴)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R⁴⁵)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁶)(R⁴⁷)；每一R¹⁵选自下组：卤化物、未取代的‑C_1‑6烷基、未取代的–C_2‑6卤代烷基、‑OR⁴³、‑SO₂R⁴⁹、‑(C_2‑3烷基)杂环基(R⁵⁰)_p、‑芳基(R⁵¹)_q、‑(C_1‑3烷基)芳基(R⁵²)_q、‑C(＝O)N(R⁵³)₂、‑NHC(＝O)R⁵⁴和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁵⁵)(R⁵⁶)；每一R¹⁶选自下组：卤化物、‑CN、未取代的‑C_1‑6烷基、未取代的–C_2‑6卤代烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R⁵⁷)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R¹⁷是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑C_1‑6烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R¹⁸是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑C_1‑6烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R¹⁹是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑C_1‑6烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁵⁸)(R⁵⁹)；每一R²⁰是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、‑CN、未取代的‑C_1‑6烷基、未取代的–C_2‑6卤代烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R²¹是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C_1‑6卤代烷基、‑CN、‑C_1‑6烷基、‑OR³⁴、‑SO₂R³⁵、‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R³⁶)_p、‑(C_1‑3烷基)_n芳基(R³⁷)_q、‑C(＝O)N(R³⁸)₂、‑NHC(＝O)R³⁹和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁴⁰)(R⁴¹)；每一R²²是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑OH、‑CH₂OH、‑CN、‑N(R²⁵)₂和‑C_1‑6烷基；每一R²³是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R²⁴在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基、‑N(R⁶⁰)₂和‑(C_1‑3烷基)_n碳环基；每一R²⁵在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_1‑6烷基，或者，两个相邻R²⁵通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；每一R²⁶是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑OH、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R²⁷是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R²⁸在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基、‑N(R⁶⁰)₂和‑(C_1‑3烷基)_n碳环基；每一R²⁹在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_1‑6烷基；每一R³⁰在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_1‑6烷基；每一R³¹是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；每一R³²在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基和–碳环基；每一R³³在每一种情况下独立地选自下组：H和–C_2‑6烷基；每一R³⁴在每一种情况下独立地选自下组：H、‑CF₃、‑C_1‑6烷基、‑杂环基(R⁶¹)_p和‑芳基(R⁶²)_q；每一R³⁵在每一种情况下独立地选自下组：‑CF₃和‑C_1‑6烷基；每一R³⁶是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑OH、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R³⁷是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑CN和Me；每一R³⁸在每一种情况下独立地选自下组：H、‑C_1‑6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R³⁸通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；每一R³⁹在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基和‑(C_1‑3烷基)_n碳环基；每一R⁴⁰在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的‑C_1‑6卤代烷基和未取代的‑C_1‑6烷基；每一R⁴¹在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的‑C_1‑6卤代烷基、未取代的‑C_1‑6烷基和‑(C_1‑6烷基)_nN(R³⁸)₂；每一R⁴²在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基、‑(C_1‑3烷基)碳环基和‑(C_4‑6碳环基)；每一R⁴³在每一种情况下独立地选自下组：‑CF₃、‑C_3‑6烷基、‑杂环基(R⁶¹)_p和‑芳基(R⁶³)_q；每一R⁴⁴是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑OH、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R⁴⁵是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、‑CF₃、‑CN和Me；每一R⁴⁶是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和–C_2‑6烷基；每一R⁴⁷是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、‑C_2‑6烷基和‑(C_1‑6烷基)_nN(R³⁸)₂；每一R⁴⁸在每一种情况下独立地选自下组：‑CF₃、‑C_2‑6烷基、‑杂环基(R⁶¹)_p和‑芳基(R⁶²)_q；每一R⁴⁹在每一种情况下独立地选自下组：‑CF₃、乙基和‑C_4‑6烷基；每一R⁵⁰是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑OH、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R⁵¹在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、‑CF₃、‑CN和Me；每一R⁵²在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、‑CF₃、‑CN和Me；每一R⁵³在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑4烷基、环丙基、环丁基和环己基，或者，两个相邻R⁵³通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到4元杂环或者6元到7元杂环；每一R⁵⁴在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基、‑(C_1‑3烷基)碳环基和‑(C_4‑6碳环基)；每一R⁵⁵是未取代的–C_2‑6烷基；每一R⁵⁶在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的‑C_2‑6烷基和‑(C_1‑6烷基)_nN(R⁶⁴)₂；每一R⁵⁷在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑OH、‑CF₃、‑CN和–C_2‑6烷基；每一R⁵⁸在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_1‑6烷基；每一R⁵⁹在每一种情况下独立地选自下组：‑C_1‑6烷基和‑(C_1‑6烷基)_nN(R³⁸)₂；每一R⁶⁰在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_1‑6烷基，或者，两个相邻R⁶⁰通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；每一R⁶¹是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑OH、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R⁶²是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R⁶³是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、‑CF₃、‑CN和‑C_1‑6烷基；每一R⁶⁴在每一种情况下独立地选自下组：H和‑C_2‑6烷基，或者，两个相邻R⁶⁴通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；R⁶⁵是‑(C_1‑3烷基)_n杂环基(R⁸)_p；每一R⁶⁸在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的‑C_1‑6烷基；m是整数1到4；每一n独立地是整数0到1；每一p独立地是整数1到10；每一q独立地是整数1到5；t是整数1到4；y是整数1到3；z是整数1到5；以及前提是通式I的化合物不是选自下组的化合物：