一种阿托伐他汀测链中间体的制备方法

摘要

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种阿托伐他汀测链中间体‑‑2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺（I）的制备方法。本发明方法将由D‑天冬氨酸制得的(R)‑1‑苄氧基‑己‑5‑烯‑3‑醇（II）经叔丁氧羰基化、分子内溴代环化、丙酮叉保护、乙酰化、水解、氧化制得的醛，再与硝基甲烷经Henry反应、乙酰化、还原等步骤，即制得目标化合物2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺（I）。本发明原料易得，各步反应条件温和，操作简便，便于工业化生产。

主权项

一种2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺（I）的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：具体步骤为：（1）化合物（II）与二碳酸二叔丁酯于有机溶剂中在醋酸锌催化下反应，制得化合物（III），反应温度为0~150℃，反应时间为2~48h；（2）化合物（III）于有机溶剂中在无机碱的存在下与溴代试剂经溴代环化反应，制得化合物（IV），反应温度为‑80~0℃，反应时间为0.5~6h；（3）化合物（IV）在酸的存在下与丙酮反应，制得化合物（V），反应温度为‑20~35℃，反应时间为2~48h；（4）化合物（V）于有机溶剂与碱金属的醋酸盐反应，制得化合物（VI），反应温度为50~200℃，反应时间为2~48h；（5）化合物（VI）于有机溶剂中在碱的存在下水解，制得化合物（VII），反应温度为‑20‑35℃，反应时间为0.1~12h；（6）化合物（VII）在有机溶剂、水和缓冲盐组成的混合溶剂中，在四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）催化下，经氧化剂氧化，制得化合物（VIII），反应温度为‑5‑10℃，反应时间为0.1~6h；（7）化合物（VIII）在有机溶剂中及氟化钾存在下，与硝基甲烷经Henry反应，制得化合物（IX），反应温度为0~50℃，反应时间为1~24h；（8）化合物（IX）于有机溶剂中及碱存在下，与乙酰化试剂进行酰化反应，制得化合物（X），反应温度为‑20~35℃，反应时间为0.5~24h；（9）化合物（X）在有机溶剂中经硼氢化物还原，制得化合物（XI），反应温度为‑20~35℃，反应时间为0.5~12h；（10）化合物（XI）在有机溶剂和加氢催化剂存在下经催化还原，制得化合物（I），反应温度为‑0~50℃，反应时间为0.5‑12h。