组织蛋白酶K抑制剂及其用途

摘要

本发明涉及组织蛋白酶K的抑制剂及其用途，具体为一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物(式(I)所示)，包括但不限于组织蛋白酶K的抑制剂。所述化合物及其药物组合物可以用作骨吸收抑制剂治疗相关疾病。

主权项

一种化合物，其具有如式(I)所示的化合物，或所示化合物的立体异构体，互变异构体，几何异构体，氮氧化物，前药或药学上可接受的盐，其中，环W为如下所示子结构式之一：其中，*表示与R⁵相连的一端；X为‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)‑或‑N(R⁶)‑；V、Z和Y各自独立地为C(R⁹)或N；R^4a为氢、C_2‑6烷基或C_2‑6烯基；其中所述C_2‑6烷基和C_2‑6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C_3‑6环烷基、氰基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基和C_2‑9杂环基的取代基所取代；R⁴为C_2‑6烷基、‑C(R⁷)(R^7a)‑R⁸、C_3‑9杂环基或C_2‑6烯基；其中所述C_2‑6烷基和C_2‑6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C_3‑6环烷基、氰基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基和C_3‑9杂环基的取代基所取代；或R⁴和R^4a与它们相连的氮原子一起形成一个含氮的C_3‑9杂环基；其中所述C_3‑9杂环基任选地被1、2、3、4或5个选自C_1‑6烷基、C_1‑6羟基烷基、氰基、‑C(R¹⁰)(R^10a)‑C(＝O)‑N(R¹²)(R^12a)、‑C(＝O)‑OR^8a、氧代、C_1‑6卤代烷基和卤素的取代基所取代；R⁷和R^7a各自独立地为氢、C_1‑6烷基、‑C(R¹⁰)(R^10a)‑C(＝O)‑N(R¹²)(R^12a)、‑C(＝O)‑OR^8a、C_2‑9杂环基或C_2‑6烯基；或R⁷和R^7a与它们相连的碳原子一起形成一个C_3‑6碳环或C_2‑6杂环；其中所述C_3‑6碳环和C_2‑6杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C_1‑6烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6卤代烷基、氧代、氰基、‑C(＝O)‑OR^8a和卤素的取代基所取代；R⁸为C_1‑6烷基、氰基、‑N(R¹²)(R^12a)、‑C(＝O)‑C(＝O)‑N(R¹²)(R^12a)、‑C(＝O)‑N(R¹²)(R^12a)、‑C(＝O)‑OR^8a、C_3‑6杂环基或C_2‑6烯基；各R⁶、R^6a、R³、R^3a、R²、R^2a、R^8a、R¹⁰、R^10a、R¹²和R^12a独立地为氢或C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C_3‑6环烷基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基和C_2‑9杂环基的取代基所取代；或R²、R^2a和与它们相连的碳原子一起形成一个C_3‑9碳环或C_2‑9杂环；其中所述C_3‑9碳环和C_2‑9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；或R³、R^3a和与它们相连的碳原子一起形成一个>C(＝O)、C_3‑9碳环或C_2‑9杂环；其中所述C_3‑9碳环和C_2‑9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；各R⁹独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C_1‑4烷氧基、‑N(R⁶)(R^6a)、C_1‑4卤代烷基或C_1‑4烷基；其中所述C_1‑4烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C_3‑6环烷基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基和C_2‑9杂环基的取代基所取代；R⁵为氢、C_1‑4烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑4烷氧基、卤素、硝基、氰基、‑N(R⁶)(R^6a)或C_1‑4卤代烷基；R¹为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R^1a所取代；各R^1a独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、‑SR¹⁴、‑OR¹⁴、‑SO₂‑N(R¹³)(R^13a)、‑N(R^13a)‑SO₂‑R¹⁴、‑N(R¹³)(R^13a)、‑C(＝O)‑C(＝O)‑N(R¹³)(R^13a)、‑C(＝O)‑N(R¹³)(R^13a)、‑N(R¹³)‑C(＝O)R^14a、‑C(＝O)‑OR¹⁴、‑C(＝O)‑R^14a或‑SO₂R¹⁴；各R^1a中所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、‑SR¹⁴、‑OR¹⁴、‑SO₂‑N(R¹³)(R^13a)、‑N(R^13a)‑SO₂‑R¹⁴、‑N(R¹³)(R^13a)、‑C(＝O)‑C(＝O)‑N(R¹³)(R^13a)、‑C(＝O)‑N(R¹³)(R^13a)、‑N(R¹³)‑C(＝O)R^14a、‑C(＝O)‑OR¹⁴、‑C(＝O)‑R^14a和‑SO₂R¹⁴独立任选地被1、2、3、4或5个R^1b所取代；各R^1b独立地为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、‑OR¹⁵、‑SO₂R¹⁵、‑N(R¹⁶)(R^16a)、‑C(＝O)‑N(R¹⁶)(R^16a)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；所述的各R^1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基的取代基所取代；各R¹⁶和R^16a独立地为氢、C_1‑4烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑6环烷基、‑SO₂R¹⁷、‑N(R¹⁸)(R^18a)、C_1‑4卤代烷基或C_2‑9杂环基；各R¹⁵、R¹³、R^13a、R¹⁴、R^14a、R¹⁷、R¹⁸和R^18a独立地为氢、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑6环烷基或C_2‑9杂环基。