作为PDE抑制剂的新型2,5‑取代的嘧啶类

摘要

本发明涉及通式(I)的新型取代的稠合嘧啶化合物其中化学组群、取代基和指数如说明书中所定义，并涉及其作为药物的用途，特别是作为用于治疗可以通过抑制PDE4酶来治疗的病况和疾病的药物的用途。

主权项

具有以下通式(I)的2,5‑取代的嘧啶类化合物A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；R¹ 代表(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑羟基烷基、(C₃‑C₆)‑环烷基、SO_x‑(C₁‑C₆)‑烷基；x是0、1或2；G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5‑或6‑元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R⁴ 取代；R⁴是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷基、CO‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂(C₁‑C₆)‑烷基；Y是OH、CN、SH、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、(C₁‑C₆)‑烷硫基、 (C₁‑C₆)‑卤代烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷硫基、(C₁‑C₆)‑卤代烷氧基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、CHO、CO(C₁‑C₆)‑烷基、OCO(C₁‑C₆)‑烷基、CONH₂、CONH‑(C₁‑C₆)‑烷基、CON((C₁‑C₆)‑烷基)₂、OCO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、OCO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH₂、NH(C₁‑C₆)‑烷基、N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、N‑吡咯烷基、N‑哌啶基、N‑吗啉基、NH‑CO‑(C₁‑C₆)烷基、NH‑CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑NH₂、 NH‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑N(C₁‑C₆)‑烷基)₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH₂、N(C₁‑C₆)烷基‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)烷基‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、S‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂H、SO₂OH、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、C(=N)‑NH、NHC(=N)‑NH₂、‑N=C=O、‑S‑CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基或‑NH₂；R²和R³ 彼此独立地代表氢或任选地取代的(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷基、(C₁‑C₆)‑羟基烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基(C₁‑C₆)‑亚烷基、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑CO₂H、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑CONH₂、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑CONH(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑CON((C₁‑C₆)‑烷基)₂、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑羟基烷基‑(C₃‑C₆)‑亚环烷基、基团L¹V、基团L²W，或R²和R³与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基X^Q取代的3‑至12‑元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R⁵取代；X^Q 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑羟基烷基、(C₁‑C₆)‑氰基烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、(C₁‑C₆)‑烷氧基(C₁‑C₆)‑亚烷基、(C₁‑C₆)‑烷硫基、 (C₁‑C₆)‑卤代烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷硫基、 (C₁‑C₆)‑卤代烷氧基、‑NH₂、NH(C₁‑C₆)‑烷基、N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑CHO、NH‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑O(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑O(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑NH₂、 NH‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、CHO、CO(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑NH₂、CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、O‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、S‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、SOOH、SO₂OH、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、C(=N)‑NH、NHC(=N)‑NH₂、‑N=C=O、‑S‑CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基或‑NH₂；R⁵是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷基、CO‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基；L¹是键或支链或直链任选地取代的(C₁‑C₆)‑亚烷基基团，其与酰胺氮连接；V是任选地被至少一个取代基X^v取代的3‑至12‑元单或双环的脂族或杂脂族残基，而如果一个或多个氮原子存在于所述单或双环的杂脂族残基中，则这些氮原子的至少一个被R⁶取代；X^V 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑羟基烷基、(C₁‑C₆)‑氰基烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、(C₁‑C₆)‑烷氧基(C₁‑C₆)‑亚烷基、(C₁‑C₆)‑烷硫基、 (C₁‑C₆)‑卤代烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷硫基、 (C₁‑C₆)‑卤代烷氧基、‑NH₂、NH(C₁‑C₆)‑烷基、N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑亚烷基‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑CHO、NH‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑O(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑O(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑NH₂、NH‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、CHO、CO(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑NH₂、CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、O‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、S‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、SOOH、SO₂OH、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、C(=N)‑NH、NHC(=N)‑NH₂、‑N=C=O、‑S‑CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基或‑NH₂；R⁶是氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₆)‑卤代烷基、CO‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂(C₁‑C₆)‑烷基；L²是键或支链或直链任选地取代的(C₁‑C₆)‑亚烷基基团，其与酰胺氮连接；W是任选地被至少一个取代基Z取代的苯基或者含有至少一个氧、硫或氮原子的5‑或6‑元杂芳基；且Z彼此独立地代表卤素、OH、CN、SH、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、(C₁‑C₆)‑烷硫基、(C₁‑C₆)‑卤代烷基(C₁‑C₆)‑卤代烷硫基、(C₁‑C₆)‑卤代烷氧基、‑NH₂、NH(C₁‑C₆)‑烷基、N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、N‑吡咯烷基、N‑哌啶基、N‑吗啉基、NH‑CHO、NH‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑NH₂、 NH‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、NH‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH₂、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、NH‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、N(C₁‑C₆)‑烷基‑SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基、CHO、CO(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑NH₂、CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、O‑CO‑NH(C₁‑C₆)‑烷基、O‑CO‑N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、S‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂‑(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂H、SO₂OH、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁‑C₆)‑烷基、SO₂N((C₁‑C₆)‑烷基)₂、C(=N)‑NH、NHC(=N)‑NH₂、‑N=C=O、‑S‑CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C₃‑C₆)‑环烷基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、CO₂H、CO₂(C₁‑C₆)‑烷基或‑NH₂。