2，3‑苯并二氮杂*

摘要

本发明描述BET蛋白抑制性，特别是BRD4抑制性的通式(I)的2，3‑苯并二氮杂其中R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴、R⁵、A和X具有在说明书中给出的含义，用于制备本发明的化合物的中间体，包含本发明的化合物的药物组合物以及其用于预防和治疗过度增殖性病症，特别是肿瘤病症的用途。本发明还描述BET蛋白抑制剂用于良性增生、动脉粥样硬化性病症、败血症、自身免疫病症、血管病症、病毒感染，用于神经变性病症，用于炎性病症，用于动脉粥样硬化性病症以及用于控制雄性生育力的用途。

主权项

通式I的化合物以及其生理学上可接受的盐，其中X表示氧或硫原子，并且A表示具有5或6个环原子的单环杂芳基环，或者表示苯基环，并且R^1a表示氢、卤素、氰基、羧基、氨基或氨基磺酰基，或者表示C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₂‑C₃‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、N‑杂环基‑C₁‑C₆‑烷基、N‑杂环基‑C₁‑C₆‑烷氧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基或C₁‑C₆‑烷氧基羰基，或者表示单环杂环基，其具有3‑8个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、卤代苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、吡啶基、‑NR⁶C(＝O)‑R⁹、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，或者表示单环杂芳基，其具有5或6个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基和/或就其本身而言可任选地被卤素、C₁‑C₃‑烷基和/或C₁‑C₃‑烷氧基单取代或多取代的苯基，或者表示苯基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、‑C(＝O)NR⁶R⁷、‑C(＝O)R⁸、C₁‑C₃‑烷基亚磺酰基、C₁‑C₃‑烷基磺酰基、‑S(＝O)₂NH₂、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基、C₃‑C₆‑环烷基氨基磺酰基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₃‑C₁₀‑环烷基和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基和/或单环杂芳基，所述单环杂芳基具有5或6个环原子并且就其本身而言可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、C₁‑C₃‑烷基和C₁‑C₃‑烷氧基，并且R^1b和R^1c彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基和/或表示C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，并且R²表示C₁‑C₃‑烷基或三氟甲基或者C₃‑环烷基或C₄‑环烷基，并且R³表示环丙基、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、氨基、环丙基氨基或C₁‑C₃‑烷基氨基，并且R⁴和R⁵彼此独立地表示氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，或者表示C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、具有3‑8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述单环杂环基和单环杂芳基就其本身而言可任选地被C₁‑C₃‑烷基单取代，或者表示C₃‑C₁₀‑环烷基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，或者表示单环杂芳基，其具有5或6个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、‑C(＝O)R⁸、‑S(＝O)₂R⁹、‑NR⁶R⁷和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，或者表示单环杂环基，其具有3‑8个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、‑C(＝O)R⁸、‑S(＝O)₂R⁹、‑NR⁶R⁷和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，或者表示苯基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基和/或具有3‑8个环原子的单环杂环基，并且R⁶和R⁷彼此独立地表示氢、C₁‑C₃‑烷基、环丙基、二‑C₁‑C₃‑烷基‑氨基‑C₁‑C₃‑烷基或氟吡啶基，并且R⁸表示羟基、C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、苯基、具有3‑8个环原子的单环杂环基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中苯基、杂芳基和杂环基可任选地被卤素、C₁‑C₃‑烷氧基或C₁‑C₃‑烷基单取代或二取代，并且R⁹表示氢、C₁‑C₆‑烷基或C₁‑C₄‑烷氧基，条件是，如果A表示苯基环并且R⁴和R⁵彼此独立地表示氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，或者表示C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、具有3‑8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述单环杂环基和单环杂芳基就其本身而言可任选地被C₁‑C₃‑烷基单取代，则R^1a不表示氢、卤素、氰基、羧基、氨基或氨基磺酰基，或者不表示C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₂‑C₃‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、N‑杂环基‑C₁‑C₆‑烷基、N‑杂环基‑C₁‑C₆‑烷氧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基或C₁‑C₆‑烷氧基羰基，并且其中所述条件不涵盖以下通式(I)的化合物，其中：A是苯基，并且R⁴是氢、氟、氯或溴，并且R⁵是C₁‑C₆‑烷氧基，其被相同或不同的卤素取代一次或多次，并且R^1a是卤素，并且也不涵盖以下通式(I)的化合物，其中：A是苯基，并且R⁴是氢，并且R⁵是C₁‑C₆‑烷氧基，其被相同或不同的具有3‑8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基取代一次或多次，所述单环杂环基和单环杂芳基又可任选地被C₁‑C₃‑烷基单取代，并且R^1a是卤素。