一种乐伐替尼的制备方法

摘要

本发明以4‑氨基‑3‑氯苯酚为起始原料，先氨基保护，再与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺进行对接，脱氨基保护基，与环丙胺反应，制备得到乐伐替尼，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

主权项

一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：(2‑氯‑4‑羟基‑苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成向二氯甲烷中加入4‑氨基‑3‑氯苯酚、二碳酸二叔丁酯以及三乙胺，室温搅拌3‑8小时，反应液用水洗涤，加入适量正己烷打浆，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到(2‑氯‑4‑羟基‑苯基)氨基甲酸叔丁酯；4‑(6‑氨基甲酰基‑7‑甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑2‑氯苯氨基甲酸叔丁酯的合成向二甲基亚砜中加入7‑甲氧基‑4‑氯喹啉‑6‑羧酰胺、(2‑氯‑4‑羟基‑苯基)氨基甲酸叔丁酯以及碳酸铯，在60‑98℃下加热搅拌8‑12小时，将反应液降至室温，把反应液倾倒入水中，搅拌20‑60分钟，过滤，干燥得到4‑(6‑氨基甲酰基‑7‑甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑2‑氯苯氨基甲酸叔丁酯；4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺盐酸盐的合成向甲醇中加入4‑(6‑氨基甲酰基‑7‑甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑2‑氯苯氨基甲酸叔丁酯，适量的盐酸甲醇溶液，室温搅拌3‑8小时，向反应液中加入乙醚，搅拌20‑60分钟，过滤，干燥得到4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺盐酸盐；向二氯甲烷中加入4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺盐酸盐、环丙胺、N，N‑羰基二咪唑以及三乙胺，40‑60℃加热回流搅拌3‑12小时，反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，甲醇重结晶，得到乐伐替尼。