一种新型喹唑啉衍生物LU1503及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1503及其制备方法，其化学命名为N‑{7‑甲氧基‑6‑[(2‑吡咯烷‑1‑基)羟乙基]喹唑啉‑4基}‑4‑N‑[(4‑硝基苯基)甲基]苯‑1，4‑二胺。本发明的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、A549、HCT 116、U‑118 MG、U‑87 MG、A172具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物上具有较好的应用前景。

主权项

一种喹唑啉衍生物LU1503的制备方法，其化学命名为N‑{7‑甲氧基‑6‑[(2‑吡咯烷‑1‑基)羟乙基]喹唑啉‑4基}‑4‑N‑[(4‑硝基苯基)甲基]苯‑1，4‑二胺，其制备方法包括如下步骤：S1：在氮气保护下，向SOCl₂中缓慢滴加DMF催化，然后加入7‑甲氧基‑4‑氧‑3，4‑二氢喹唑啉‑6‑基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基乙酸酯；S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑醇；S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N‑(2‑羟乙基)吡咯烷、PPh₃溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[(2‑吡咯烷‑1‑基)羟乙基]喹唑啉；S4：将N‑(4‑氨基苯基)乙酰胺、1‑溴甲基‑4‑硝基苯和过量碳酸钾，以四氢呋喃溶解，40～100℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即N‑{[4‑(4‑硝基苯基)甲基]氨基苯基}乙酰胺；S5：将化合物(1)加入乙醇‑盐酸混合溶剂溶解，5～60℃搅拌反应3～12小时，生成化合物(5)，即N‑[(4‑硝基苯基)甲基]苯‑1，4‑二胺；S6：将化合物(5)溶于正丁醇，加入化合物(3)，三氟乙酸催化下，45～100℃搅拌反应1～6小时，还原成化合物(6)，即N‑{7‑甲氧基‑6‑[(2‑吡咯烷‑1‑基)羟乙基]喹唑啉‑4基}‑4‑N‑[(4‑硝基苯基)甲基]苯‑1，4‑二胺。