用于治疗补体介导疾病的芳基、杂芳基和杂环化合物

摘要

本发明提供了包含式I或其药学可接受的盐的补体因子D抑制剂化合物、其使用方法及制备方法或组合物，其中A基团上的R¹²或R¹³为芳基、杂芳基或杂环基(R³²)。本文描述的抑制剂靶向因子D，并在替代补体途径中在早期和必要点处抑制或调节补体级联，并降低因子D调节经典和凝集素补体途径的能力。本文描述的因子D的抑制剂能够降低补体的过度活化，所述过度活化与某些自身免疫、炎性和神经变性疾病以及缺血‑再灌注损伤和癌症相关。

主权项

式I的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q¹为N(R¹)或C(R¹R^1’)；Q²为C(R²R^2’)、C(R²R^2’)‑C(R²R^2’)、S、O、N(R²)或C(R²R^2’)O；Q³为N(R³)、S或C(R³R^3’)；X¹和X²独立地为N或CH，或者X¹和X²一起为C＝C；R¹、R^1’、R²、R^2’、R³和R^3’独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆炔基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆硫代烷基、羟基C₁‑C₆烷基、氨基C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR⁹C(O)R¹⁰、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑OC(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹C(O)OR¹⁰、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基，其中R⁹和R¹⁰在每一次出现时独立地选自氢、C₁‑C₆烷基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)和‑O‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)；A为选自以下的基团：除氢、‑CHO和‑CONH₂外的每一个所述R⁴是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C₁‑C₂烷基、C₁‑C₂烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基中的一者或多者所取代；R⁵和R⁶独立地选自‑CHO、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(CH₃)、C₂‑C₆烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、‑COOH、‑SO₂NH₂、乙烯基、C₁‑C₆烷基(包括甲基)、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑C(O)C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑P(O)(OR⁹)₂、‑OC(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑C(O)N(CH₂CH₂R⁹)(R¹⁰)、‑NR⁹C(O)R¹⁰、苯基或5‑至6‑元杂芳基；并且其中除氢、羟基、氰基和‑COOH外的每一个R⁵和R⁶是未取代的或任选地被取代的；R^6’为氢、卤素、羟基、C₁‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)或C₁‑C₄烷氧基；或者R⁶和R^6’可一起形成氧代基、乙烯基或亚氨基基团；R⁷为氢、C₁‑C₆烷基或‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)；R⁸和R^8’独立地选自氢、卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₆烷氧基和(C₁‑C₄烷基氨基)C₀‑C₂烷基；或者R⁸和R^8’一起形成氧代基团；或者R⁸和R^8’可与其所键合至的碳一起形成3‑元碳环；R¹⁶不存在或可包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R¹⁹为氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、‑SO₂C₁‑C₆烷基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₁‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇杂环烷基)、‑C₀‑C₄烷基(芳基)、C₀‑C₄烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R¹⁹是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、‑COOH和‑C(O)OC₁‑C₄烷基；X¹¹为N或CR¹¹；X¹²为N或CR¹²；X¹³为N或CR¹³；X¹⁴为N或CR¹⁴，并且其中X¹¹、X¹²、X¹³和X¹⁴中不超过两个为N；R¹²和R¹³中之一选自R³¹而R¹²和R¹³中的另一者选自R³²：R³¹选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、C₁‑C₂卤代烷基、C₁‑C₂卤代烷氧基、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆烯氧基、‑C(O)OR⁹、C₁‑C₆硫代烷基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑SO₂R⁹、‑SO₂NR⁹R¹⁰、‑OC(O)R⁹和‑C(NR⁹)NR⁹R¹⁰，除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基外的每一个所述R³¹是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、‑CONH₂、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基，并且每一个所述R³¹还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑至7‑元杂环；所述苯基或4‑至7‑元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R³²选自芳基；饱和或不饱和杂环，其中所述杂环通过所述杂环中的碳原子键合到R¹²或R¹³位置中环A的碳原子；和杂芳基，其中所述芳基、杂环或杂芳环可以是任选地被取代的；R¹¹、R¹⁴和R¹⁵在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、‑O(PO)(OR⁹)₂、‑(PO)(OR⁹)₂、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷基、‑C₀‑C₄烷基(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑C₀‑C₄烷氧基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R²¹和R²²在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、‑C₁‑C₄烷基OC(O)OC₁‑C₆烷基、‑C₁‑C₄烷基OC(O)C₁‑C₆烷基、‑C₁‑C₄烷基C(O)OC₁‑C₆烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C₀‑C₄烷基，并且每一个R²¹和R²²可任选地被取代；R²³在每一次出现时独立地选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、(芳基)C₀‑C₄烷基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C₀‑C₄烷基，并且每一个R²³可任选地被取代；R²⁴和R²⁵与它们所连接至的氮一起形成4‑至7‑元单环杂环烷基基团或具有稠环、螺环或桥环的6‑至10‑元双环杂环基团，并且每一个R²⁴和R²⁵可任选地被取代；R³⁰在每一次出现时独立地选自氢、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、(芳基)C₀‑C₄烷基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C₀‑C₄烷基；COOH、Si(CH₃)₃、COOR^30a、C₂‑C₆烷酰基、‑B(OH)₂、‑C(O)(CH₂)_1‑4S(O)R²¹、‑P(O)(OR²¹)(OR²²)、‑P(O)(OR²¹)R²²、‑P(O)R²¹R²²、‑NR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²)、‑NR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²)、‑NR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²)、‑C(S)R²¹、‑NR²¹SO₂R²²、‑NR⁹S(O)NR¹⁰R²²、‑NR⁹SO₂NR¹⁰R²²、‑SO₂NR⁹COR²²、‑SO₂NR⁹CONR²¹R²²、‑NR²¹SO₂R²²、‑C(O)NR²¹SO₂R²²、‑C(NH₂)NR⁹R²²、‑C(NH₂)NR⁹S(O)₂R²²、‑NR⁹C(O)OR¹⁰、‑NR²¹OC(O)R²²、‑(CH₂)_1‑4C(O)NR²¹R²²、‑C(O)R²⁴R²⁵、‑NR⁹C(O)R²¹、‑C(O)R²¹、‑NR⁹C(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹C(O)NR²⁴R²⁵、‑(CH₂)_1‑4OC(O)R²¹，每一个所述R³⁰可任选地被取代；R^30a为C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(芳基)C₀‑C₄烷基‑、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(3‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基‑和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C₀‑C₄烷基，并且每一个所述R^30a可任选地被取代；L为键或选自下式其中R¹⁷为氢、C₁‑C₆烷基或‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)，R¹⁸和R^18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；并且m为0、1、2或3；B为单环或双环碳环；单环或双环碳环氧基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C₂‑C₆烯基；C₂‑C₆炔基；‑(C₀‑C₄烷基)(芳基)；‑(C₀‑C₄烷基)(杂芳基)；或‑(C₀‑C₄烷基)(联苯基)，每一个所述B是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自R³³和R³⁴，并且0或1个取代基选自R³⁵和R³⁶；R³³独立地选自卤素、羟基、‑COOH、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑SO₂R⁹、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R³⁴独立地选自硝基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆硫代烷基、‑JC₃‑C₇环烷基、‑B(OH)₂、‑JC(O)NR⁹R²³、‑JOSO₂OR²¹、‑C(O)(CH₂)_1‑4S(O)R²¹、‑O(CH₂)_1‑4S(O)NR²¹R²²、‑JOP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JOP(O)(OR²¹)R²²、‑JP(O)(OR²¹)R²²、‑JOP(O)R²¹R²²、‑JP(O)R²¹R²²、‑JSP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JSP(O)(OR²¹)(R²²)、‑JSP(O)(R²¹)(R²²)、‑JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²)、‑JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²)、‑JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JC(S)R²¹、‑JNR²¹SO₂R²²、JNR⁹S(O)NR¹⁰R²²、‑JNR⁹SO₂NR¹⁰R²²、‑JSO₂NR⁹COR²²、‑JSO₂NR⁹CONR²¹R²²、‑JNR²¹SO₂R²²、‑JC(O)NR²¹SO₂R²²、‑JC(NH₂)NR²²、‑JC(NH₂)NR⁹S(O)₂R²²、‑JOC(O)NR²¹R²²、‑JNR²¹C(O)OR²²、‑JNR²¹OC(O)R²²、‑(CH₂)_1‑4C(O)NR²¹R²²、‑JC(O)R²⁴R²⁵、‑JNR⁹C(O)R²¹、‑JC(O)R²¹、‑JNR⁹C(O)NR¹⁰R²²、‑CCR²¹、‑(CH₂)_1‑4OC(O)R²¹和‑JC(O)OR²³；每一个所述R³⁴可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、‑B(OH)₂、‑Si(CH₃)₃、‑COOH、‑CONH₂、‑P(O)(OH)₂、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₆烷基酯、C₁‑C₄烷基氨基、C₁‑C₄羟烷基、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R³⁵独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4‑至7‑个环原子的双环杂环；每一个所述R³⁵是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑SO₂R⁹、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；和R³⁶独立地选自四唑基、(苯基)C₀‑C₂烷基、(苯基)C₁‑C₂烷氧基、苯氧基和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，每一个所述R³⁶是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑SO₂R⁹、‑OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃、‑Si(CH₃)₂C(CH₃)₃、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；和J在每一次出现时独立地选自共价键、C₁‑C₄亚烷基、‑OC₁‑C₄亚烷基、C₂‑C₄亚烯基和C₂‑C₄亚炔基。