具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的酰胺衍生物

摘要

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物，此类化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。(对于式1而言)其中Y为(式2)或(式3)·n为1或2；·q为1、2、3、4、5或6；·X为键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR₈‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R₄R_4·)‑；·R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅。

主权项

一种通式(I)的化合物，其中Y为或n为1或2；q为1、2、3、4、5或6；X为键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR₈‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R₄R_4')‑；R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；R₂为经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、‑R₉、‑OR₉、‑NO₂、‑NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、‑NR₉S(O)₂R_9'、‑S(O)₂NR₉R_9'、‑NR₉C(O)NR_9'R_9”、‑SR₉、‑S(O)R₉、S(O)₂R₉、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑C(O)OR₉、‑C(O)NR₉R_9'、＝O、‑OCH₂CH₂OH、‑NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自卤素、‑R₉及‑OR₉的取代基取代；R₄为氢、‑OR₈、经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、‑C(O)OR₉、‑C(O)NR₉R_9'、‑NR₉C(O)R_9'、‑NR₉R_9”'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R_4'为氢或经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基或经取代或未经取代的C_2‑6炔基；R₅为经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、‑NR₈R_8'，其中所述环烷基、芳基或杂环基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：卤素、‑R₉、‑OR₉、‑NO₂、‑NR₉R_9”'、‑NR₉C(O)R_9'、‑NR₉S(O)₂R_9'、‑S(O)₂NR₉R_9'、‑NR₉C(O)NR_9'R_9”、‑SR₉、‑S(O)R₉、‑S(O)₂R₉、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑C(O)OR₉及‑C(O)NR₉R_9'；R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自氢、卤素、‑OR₉、经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、‑R₉、‑OR₉、‑NO₂、‑NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、‑NR₉S(O)₂R_9'、‑S(O)₂NR₉R_9'、‑NR₉C(O)NR_9'R_9”、‑SR₉、‑S(O)R₉、‑S(O)₂R₉、‑CN、‑卤烷基及卤烷氧基；R₉、R_9'及R_9”独立地选自氢、未经取代的C_1‑6烷基、未经取代的C_2‑6烯基、未经取代的C_2‑6炔基，而R_9”'选自氢、未经取代的C_1‑6烷基、未经取代的C_2‑6烯基、未经取代的C_2‑6炔基及‑Boc；R₁₀及R_10'独立地选自氢、卤素、‑OR₉、经取代或未经取代的C_1‑6烷基、经取代或未经取代的C_2‑6烯基、经取代或未经取代的C_2‑6炔基、经取代或未经取代的‑O‑C_1‑6烷基、经取代或未经取代的‑O‑C_2‑6烯基或经取代或未经取代的‑O‑C_2‑6炔基；其中若关于R₂、R₃、R_3'、R₄、R_4'、R₅、R₆、R_6'、R₇、R_7'、R₈、R_8'、R₁₀及R_10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑OR₉、‑SR₉、‑CN、‑卤烷基、‑卤烷氧基及‑NR₉R_9”'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，以下条件适用：当Y为其中R₃及R_3'为氢，R₁为C(O)R₅且‑(CH₂)_n‑X‑R₂为烷基时，则所述烷基含有6个或更少的C原子；及当Y为其中R₃及R_3'为氢，R₁为C(O)R₅且X不为‑C(R₄R_4')‑时，则n将为2；排除以下化合物：