为JAK抑制剂的5‑氯‑2‑二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物

摘要

本文描述了式(00A)化合物和作为Janus激酶抑制剂的应用方法。所要求保护的用途是治疗炎症和哮喘。

主权项

式(00A)化合物：以及其立体异构体和盐，其中：R⁰⁰是H或CH₃；R⁰¹是H或NH₂；R⁰是H或NH₂；且环Q是(i)或(ii):(i)(ii)其中：t¹和t²各自独立地是0或1；X^A和X^B独立地选自H、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₄烯基、‑NR^aR^b、C₂‑C₅炔基、3‑6‑元环烷基、6‑10元芳基、3‑11元杂环烷基、5‑6元杂环烯基和5‑10元杂芳基；其中当X^A和X^B之一独立地是C₁‑C₆烷基、C₂‑C₄烯基、C₂‑C₅炔基、3‑6‑元环烷基、6‑10元芳基、3‑11元杂环烷基、5‑6元杂环烯基和5‑10元杂芳基时，各X^A和X^B独立地任选被Y¹取代，其中Y¹选自：(a)任选被T¹取代的C₁‑C₆烷基，其中T¹选自OH、卤代、CN、亚氨基、3‑6元环烷基、3‑11元杂环烷基、3‑11元杂环烯基、5‑10元杂芳基、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、C(O)OH、氧杂环丁‑3‑基甲基、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基)、‑SO₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑NR^aR^b、‑N(+)R^aR^bR^c其中R^c是甲基、‑C(O)NR^aR^b、‑(2‑氧代吲哚啉‑1‑基)、‑OC(O)‑3‑6元环烷基和苯基，其中T¹的各烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和苯基任选被下列基团取代：OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、C₁‑C₆烷基、卤代、CN、氧代、‑(C₁‑C₆烷基)CONR^aR^b、‑NR^aR^b、苯基或‑O‑(C₁‑C₆烷基)，其任选被OH取代；(b)3‑11元杂环烷基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑3‑11元杂环烷基、‑C(O)‑3‑11元杂环烷基、‑(C₁‑C₆亚烷基)C(O)‑3‑11元杂环烷基或‑OC(O)‑4‑6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、C₁‑C₆烷基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑CF₃、氧代、‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)O‑(C₁‑C₆亚烷基)‑苯基、‑SO₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)NR^aR^b、‑NR^aR^b、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑苯基或‑C(O)‑4‑6元杂环烷基，其任选被‑NR^aR^b取代；(c)N(+)(AA)₃，其中各AA独立地是任选被苯基取代的C₁‑C₆烷基；(d)3‑6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、NR^aR^b或CN；(e)CN、卤代或氧代；(f)‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₆亚烷基)‑苯基、‑SO₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)NR^aR^b，或者任选被–(C₁‑C₆烷基)或‑NR^aR^b取代的‑C(O)‑4‑6元杂环烷基，或者‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)，其任选被OH、NR^aR^b或3‑11元杂环烷基取代，其中所述杂环烷基任选被C₁‑C₆烷基取代；(g)OH、‑O‑苯基或‑O‑(C₁‑C₆烷基)，其中所述烷基任选被下列基团取代：OH或‑NR^aR^b；(h)任选被下列基团取代的苯基：OH、卤代、C₁‑C₆烷基、CF₃或CN；(i)任选被下列基团取代的5‑6元杂芳基：OH、卤代、C₁‑C₆烷基、CF₃、CN、或任选被C₁‑C₆烷基或3‑11元杂环烷基取代的3‑11元杂环烷基；(j)任选被卤代取代的异吲哚啉‑2‑基；(k)‑NR^aR^b，和(l)–O‑CH₂C(O)‑3‑11元杂环烷基；其中R^a和R^b独立地选自：(a)H，(b)C₁‑C₆烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)O‑(3‑11元杂环烷基)、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)‑S‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基)、萘基、‑NR^azR^bz、‑C(O)NR^azR^bz、氧代、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、任选被C₁‑C₆烷基或卤代取代的5‑6元杂芳基、或苯并[1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、或任选被氧代取代的3‑11元杂环烯基；(c)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑3‑6元环烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：OH、卤代或CN；(d)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑苯基，其中亚烷基任选被卤代取代，且所述苯基任选被下列基团取代：OH、卤代、CF₃、C₁‑C₆烷基、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基或–O‑苯基；(e)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑4‑6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：卤代、氧代或C₁‑C₆烷基；(f)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤代、C₁‑C₆烷基或‑O‑苯基；(g)–(C₁‑C₆烷基)3‑6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN或任选被OH或CN取代的C₁‑C₆烷基；(h)C₂‑C₅烯基；(i)4‑6元杂环烷基，其任选被卤代取代，(j)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑3‑6元环烷基，其被羟基甲基取代，(k)苯基，(l)‑C(O)(C₁‑C₆烷基)，(m)‑C(O)O(C₁‑C₆烷基)，(n)‑C(O)O(3‑6元环烷基)，和(o)‑C(O)‑苯基，其中R^az和R^bz各自独立地选自(a)H，(b)C₁‑C₆烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)O‑(3‑11元杂环烷基)、‑C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)‑S‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基)、萘基、‑氧代、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、任选被C₁‑C₆烷基或卤代取代的5‑6元杂芳基、或苯并[1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、或任选被氧代取代的3‑11元杂环烯基；(c)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑3‑6元环烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：OH、卤代或CN；(d)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑苯基，其中亚烷基任选被卤代取代，且所述苯基任选被下列基团取代：OH、卤代、CF₃、C₁‑C₆烷基、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基或–O‑苯基；(e)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑4‑6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：卤代、氧代或C₁‑C₆烷基；(f)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤代、C₁‑C₆烷基或‑O‑苯基；(g)–(C₁‑C₆烷基)3‑6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN或任选被OH或CN取代的C₁‑C₆烷基；(h)C₂‑C₅烯基；(i)4‑6元杂环烷基，其任选被卤代取代，(j)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑3‑6元环烷基，其被羟基甲基取代，(k)苯基，(l)‑C(O)(C₁‑C₆烷基)，(m)‑C(O)O(C₁‑C₆烷基)，(n)‑C(O)O(3‑6元环烷基)，和(o)‑C(O)‑苯基，前提是：当R⁰、R⁰⁰和R⁰¹各自是H且环Q是其中t¹是0时，则X^A不是甲基、2‑甲基丙‑2‑醇或四氢吡喃基。