西罗莫司及其衍生物的络合物、其制备方法以及含有其的药物组合物

摘要

本发明涉及具有受控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出率的稳定的络合物，其包含活性化合物西罗莫司或其衍生物，其用于在接受肾移植的患者中预防器官排斥反应，用于治疗银屑病、结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤、在Birt‑Hogg‑Dubé综合征中发现的纤维毛囊瘤、慢性糜烂性口腔扁平苔癣、早期皮肤T细胞淋巴瘤，治疗自身免疫性活动性前葡萄膜炎、干眼综合征、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、非感染性葡萄膜炎、毛细血管扩张、炎症性皮肤病(皮炎，包括银屑病和扁平红苔癣)、先天性甲肥厚，以及用于抑制血管发生通路。更具体地，本发明的络合物具有增加的表观溶解度、渗透性和增强的生物学性能，包括显著改进的暴露、更早的t_max、更高的C_max和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量。此外，本发明的络合物作为再分散溶液具有优异的稳定性，这使得能够开发用于经皮给药和其他局部给药的基于液体的制剂。本发明还涉及制备和生产本发明的络合物的方法，含有其的药物组合物，其用途和使用该络合物及其组合物的治疗方法。

主权项

一种稳定的络合物，其包含选自西罗莫司、其盐或其衍生物的活性化合物；以及至少一种选自聚乙烯基己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及聚(马来酸‑共‑甲基乙烯基醚)的络合剂；所述络合物的特征在于其具有至少一种以下的性质：a)粒径为50nm至600nm，优选50nm至200nm；b)在生理相关的介质中是瞬时可再分散的；c)具有增大的溶出率；d)以固体形式和以胶体溶液和/或分散体形式是稳定的；e)其PAMPA渗透性为至少2.0＊10^‑6cm/s，该PAMPA渗透性在至少1个月内不减小；f)具有特征性红外(ATR)和/或拉曼吸收峰/带；g)所述络合物具有减小的进食/禁食效应；h)所述络合物具有显著改善的暴露、更早的t_max、更高的C_max和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量，i)所述络合物起效更快；和j)由于液体形式的制剂的稳定性，所述络合物可开发成用于经皮给药和其他局部给药的基于液体的制剂。