用于治疗补体介导的疾病的化合物

摘要

本发明提供了包含式I或其药学可接受的盐的补体因子D抑制剂化合物、其使用方法及制备方法或组合物。本文描述的抑制剂靶向因子D，并在替代补体途径中在早期和必需位点处抑制或调节补体级联，并降低因子D调节经典和凝集素补体途径的能力。本文描述的因子D的抑制剂能够降低补体的过度活化，所述过度活化与某些自身免疫、炎性和神经变性疾病以及缺血‑再灌注损伤和癌症相关。

主权项

下式的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q¹为N(R¹)或C(R¹R^1’)；Q²为C(R²R^2’)、C(R²R^2’)‑C(R²R^2’)、S、O、N(R²)或C(R²R^2’)O；Q³为N(R³)、S或C(R³R^3’)；(a)X¹和X²独立地为N或CH，或者(b)X¹和X²一起为C＝C；和R¹、R^1’、R²、R^2’、R³和R^3’在每一次出现时独立地选自(c)和(d)：(c)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆炔基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆硫代烷基、羟基C₁‑C₆烷基、氨基C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR⁹C(O)R¹⁰、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑OC(O)NR⁹R¹⁰、‑O(杂芳基)、‑NR⁹C(O)OR¹⁰、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基，其中R⁹和R¹⁰在每一次出现时独立地选自氢、C₁‑C₆烷基、和(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基；(d)‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)和‑O‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)；此外，可存在下面的环(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中任一者；(e)R¹和R^1’或R³和R^3’可一起形成3‑至6‑元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3‑至6‑元杂环螺环；(f)R²和R^2’可一起形成3‑至6‑元碳环螺环；(g)R²和R^2’可一起形成3‑至6‑元杂环螺环；螺环(e)、(f)和(g)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个卤素或甲基取代基所取代；(h)R¹和R²可一起形成3‑元碳环；(i)R¹和R²可一起形成4‑至6‑元碳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑至6‑元杂环；(j)R²和R³，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3‑至6‑元碳环或者3‑至6‑元杂环；所述环(h)、(i)和(j)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、‑COOH、C₁‑C₄烷基、C₂‑C₄烯基、C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烷酰基、羟基C₁‑C₄烷基、(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)C₀‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑O‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；A为选自(k)和(l)的基团，其中(k)为且(l)为X⁴为B(OH)且Y为CHR⁹；或X⁴为CHR⁹且Y为B(OH)；R¹⁰¹为氢、烷基、羧基；R⁴为(m)或(n)：(m)‑CHO、‑CONH₂、或C₂‑C₆烷酰基，包括C(O)C₃‑C₇环烷基；(n)氢、‑SO₂NH₂、‑C(CH₂)₂F、‑CH(CF₃)NH₂、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑C(O)C₀‑C₂烷基(C₃‑C₇环烷基)、除氢、‑CHO和‑CONH₂外的每一个所述R⁴是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C₁‑C₂烷基、C₁‑C₂烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基中的一种或多种所取代；R⁵和R⁶独立地选自(o)和(p)：(o)‑CHO、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(CH₃)、或C₂‑C₆烷酰基；(p)氢、羟基、卤素、氰基、硝基、‑COOH、‑SO₂NH₂、‑C(NH₂)C₁‑C₃烷基、‑C(NH₂)C₁‑C₃卤代烷基、‑CF(C＝CH₂)、‑C(＝NCN)C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑C(O)C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑P(O)(OR⁹)₂、‑OC(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑C(O)N(CH₂CH₂R⁹)(R¹⁰)、‑NR⁹C(O)R¹⁰、苯基或5‑至6‑元杂芳基；除氢、羟基、氰基和‑COOH外的每一个R⁵和R⁶是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C₁‑C₂烷基、C₁‑C₄烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₂卤代烷基、C₁‑C₂卤代烷氧基、C(O)烷基、C(O)环烷基、C(O)芳基、C(O)杂环基和C(O)杂芳基；R^6’为氢、卤素、羟基、C₁‑C₄烷基、或C₁‑C₄烷氧基；或者R⁶和R^6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团；R⁷为氢、C₁‑C₆烷基或‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)；R⁸和R^8’独立地选自氢、卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和(C₁‑C₄烷基氨基)C₀‑C₂烷基；或者R⁸和R^8’一起形成氧代基团；R¹⁶为0或1个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；R¹⁹为氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、‑SO₂C₁‑C₆烷基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₁‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)，并且除氢外的R¹⁹的每一个被0个或一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、‑COOH和‑C(O)OC₁‑C₄烷基；X¹¹为N或CR¹¹；X¹²为N或CR¹²；X¹³为N或CR¹³；X¹⁴为N或CR¹⁴；X¹¹、X¹²、X¹³和X¹⁴中不超过2者为N；R¹¹、R¹⁴和R¹⁵在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、‑NR⁹C(O)R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、‑O(PO)(OR⁹)₂、‑(PO)(OR⁹)₂、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烯基(芳基)、C₂‑C₆烯基(环烷基)、C₂‑C₆烯基(杂环基)、C₂‑C₆烯基(杂芳基)、C₂‑C₆炔基、C₂‑C₆炔基(芳基)、C₂‑C₆炔基(环烷基)、C₂‑C₆炔基(杂环基)、C₂‑C₆炔基(杂芳基)、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆硫代烷基、‑C₀‑C₄烷基(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、(苯基)C₀‑C₄烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和杂环基或杂芳基)C₀‑C₄烷基、‑C₀‑C₄烷氧基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基、和C₁‑C₂卤代烷氧基；R¹²和R¹³在每次出现时独立地选自(q)、(r)和(s)；(q)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、C₁‑C₂卤代烷基、C₁‑C₂卤代烷氧基；(r)C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆烯氧基、‑C(O)OR⁹、C₁‑C₆硫代烷基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑SO₂R⁹、‑SO₂NR⁹R¹⁰、‑OC(O)R⁹和‑C(NR⁹)NR⁹R¹⁰，每一个所述(r)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、‑CONH₂、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基，并且每一个所述(r)还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑至7‑元杂环；所述苯基或4‑至7‑元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；(s)‑C(CH₂)₂R³⁰；R³⁰为‑NR⁹C(O)R³¹或R³²；R³¹和R³²为C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环基)C₀‑C₄烷基；L为(t)、(u)或(v)：其中(t)为式的基团，其中R¹⁷为氢或C₁‑C₆烷基且R¹⁸和R^18’独立地选自氢、卤素和甲基；且m是0、1、2或3；(u)为键；(v)或直接连接任选取代的烷基、烷基(杂芳基)、杂环基芳基、杂芳基、包括但不限于以下的部分：B为单环或双环碳环或碳环‑氧基基团或具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且每环4‑7个环原子的单环、双环、或三环杂环基团、或B为C₂‑C₆烯基或C₂‑C₆炔基；或每一个所述B是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(w)和(x)且0或1个取代基选自(y)和(z)：(w)卤素、羟基、‑COOH、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₄烷基NR⁹R¹⁰、‑SO₂R⁹、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；(x)硝基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆硫代烷基、‑JC₃‑C₇环烷基、‑B(OH)₂、‑JC(O)NR⁹R²³、‑JOSO₂OR²¹、SR⁹、‑C(O)(CH₂)_1‑4S(O)R²¹、‑O(CH₂)_1‑4S(O)NR²¹R²²、‑JOP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JOP(O)(OR²¹)R²²、‑JP(O)(OR²¹)R²²、‑JOP(O)R²¹R²²、‑JP(O)R²¹R²²、‑JSP(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JSP(O)(OR²¹)(R²²)、‑JSP(O)(R²¹)(R²²)、‑JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²)、‑JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²)、‑JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²)、‑JC(S)R²¹、‑JNR²¹SO₂R²²、‑JNR⁹S(O)_nNR¹⁰R²²、‑JSO₂NR⁹COR²²、‑JSO₂NR⁹CONR²¹R²²、‑JNR²¹SO₂R²²、‑JC(O)NR²¹SO₂R²²、‑JC(NH₂)NR²²、‑JC(NH₂)NS(O)₂R²²、‑JOC(O)NR²¹R²²、‑JNR²¹C(O)OR²²、‑JNR²¹OC(O)R²²、‑(CH₂)_1‑4C(O)NR²¹R²²、‑JC(O)R²⁴R²⁵、‑JNR⁹C(O)R²¹、‑JC(O)R²¹、‑JNR⁹C(O)NR¹⁰R²²、‑CCR²¹、‑(CH₂)_1‑4OC(O)R²¹、和‑JC(O)OR²³；每个所述(x)可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、‑B(OH)₂、‑Si(CH₃)₃、‑COOH、‑CONH₂、‑P(O)(OH)₂、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₆烷基酯、C₁‑C₄烷基氨基、C₁‑C₄羟基烷基、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；(y)萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基、和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4‑至7‑个环原子的双环杂环；每一个所述(y)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑SO₂R⁹、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；和(z)四唑基、(苯基)C₀‑C₂烷基、(苯基)C₁‑C₂烷氧基、苯氧基、和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，每一个所述(z)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烷酰基、C₁‑C₆烷氧基、(单‑和二‑C₁‑C₆烷基氨基)C₀‑C₄烷基、C₁‑C₆烷基酯、‑C₀‑C₄烷基(C₃‑C₇环烷基)、‑SO₂R⁹、‑OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃、C₁‑C₂卤代烷基和C₁‑C₂卤代烷氧基；J在每次出现时独立地选自共价键、C₁‑C₄亚烷基、‑OC₁‑C₄亚烷基、C₂‑C₄亚烯基、和C₂‑C₄亚炔基；R²¹和R²²在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、‑C₁‑C₄烷基OC(O)OC₁‑C₆烷基、C₁‑C₄烷基OC(O)C₁‑C₆烷基、‑C₁‑C₄烷基C(O)OC₁‑C₆烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C₀‑C₄烷基；R²³在每一次出现时独立地选自(C₃‑C₇环烷基)C₀‑C₄烷基、(苯基)C₀‑C₄烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C₀‑C₄烷基，和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环基)C₀‑C₄烷基；R²⁴和R²⁵与它们所连接至的氮一起形成4‑至7‑元单环杂环烷基基团、或具有稠环、螺环或桥环的6‑至10‑元双环杂环基团；每一个所述(s)可以是未取代的或被一个多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、‑B(OH)₂、‑Si(CH₃)₃、‑COOH、‑CONH₂、‑P(O)(OH)₂、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、‑C₀‑C₂烷基(单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基)、C₁‑C₆烷基酯、C₁‑C₄烷基氨基、C₁‑C₄羟基烷基、C₁‑C₂卤代烷基、和C₁‑C₂卤代烷氧基；和其中X²是氮，或者存在(d)、(e)、(g)、(i)、(l)、(n)、(p)、(s)、(v)、(x)和(y)中的至少一个。