苯磺酰胺衍生物和它们作为 RORC 调节剂的用途

摘要

式Ia或Ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、q、r、A、D、E、G、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用这些化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

主权项

式Ia或Ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：m是0或1；n是0－3；p是1或2；q是1－3；r是0－2；A是：价键；‑CH₂‑；＝CH‑；‑CH(OH)‑；‑C(O)‑；‑C(O)‑NH‑；‑NH‑(O)C‑；‑NR^a‑；‑O‑；‑S‑；或‑SO₂‑；D是：‑N‑或‑CR^g‑；E是：‑N‑或‑CR^h‑；G是：‑N‑或‑CRⁱ‑；X¹、X²、X³和X⁴中的一个或两个是N，其余的是CR^b；或者X¹、X²、X³和X⁴中的三个是N，另一个是CR^b；或者X¹、X²、X³和X⁴各自是CR^b；Y是：‑O‑；‑S‑；‑SO₂‑；‑CR^cR^d‑；或–NR^e‑；Z是CR^f或N；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是：氢；或C_1‑6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起可以形成5‑7元环，其可以是未取代的或被C_1‑6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；R⁵是：C_1‑6烷基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；或羟基‑C_1‑6烷基，其中的C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基和C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基原子团可以被卤素取代一次或多次；或者R⁵与R³和R⁴之一和它们所连接的原子一起可以形成5‑7元环，其可以是未取代的或被C_1‑6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；R⁶各自独立地是：C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷氧基；或氰基；其中的C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；R⁷是：氢；C_1‑6烷基；羟基；或卤素；R⁸是：氢；C_1‑6烷基；卤素；羟基；或氧代；或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；R⁹各自独立地是：卤素；羟基；C_1‑6烷氧基；C_1‑6烷基磺酰基；氨基；C_1‑6烷基‑氨基；二‑C_1‑6烷基；‑氨基；氰基；或氧代；R^a是：氢；或C_1‑6烷基；R^b各自独立地是：氢；C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷氧基；或氰基；其中的C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；R^c是：氢；卤素；或C_1‑6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；R^d是：氢；C_1‑6烷基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；氰基；C_1‑6烷氧基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基；氨基；N‑C_1‑6烷基‑氨基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基；卤素‑C_1‑6烷基；氰基‑C_1‑6烷基‑羰基；氰基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；羟基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑羰基；羧基；或羟基；其中的C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C_3‑6环烷基和C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被R⁹取代一次或多次；或者R^c和R^d与它们所连接的原子一起可以形成任选包含选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环；R^e是：氢；C_1‑6烷基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；氰基‑C_1‑6烷基‑羰基；氰基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；羟基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑羰基；羧基；或N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；其中的C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C_3‑6环烷基和C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基原子团可以是未取代的或被R⁹取代一次或多次；或者R^e和R⁷与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；R^f是：氢；羟基；或C_1‑6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次，或者当A是＝CH‑时，R^f不存在；R^g是：氢；或C_1‑6烷基；或者R^g与R³和R⁴之一和它们所连接的原子一起可以形成5‑7元环，其可以是未取代的或被C_1‑6烷基取代一次或多次，且其中所述环可以是碳环或其中环成员之一可以被选自O、N和S的杂原子替代；R^h是：氢；或C_1‑6烷基；且Rⁱ是：氢；或C_1‑6烷基，其中所述化合物选自：4‑(4‑((3‑(4‑氯苯基)吡咯烷‑1‑基)磺酰基)苯氧基)‑1‑(甲基磺酰基)哌啶；6‑(4‑(2‑氰基乙酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基吡啶‑3‑磺酰胺；(S)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑4‑((1‑(2‑羟基丙酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑异丁基苯磺酰胺；1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；(R)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(2‑甲氧基丙酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；1‑(4‑(N‑(2‑氯苯基)‑N‑异丁基氨磺酰基)苯基)哌啶‑4‑甲酸；N‑(5‑(N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑甲酰胺；5‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基苯磺酰胺；1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,5‑四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑(((1‑(甲基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)甲基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺；(S)‑N‑(4‑氟苯基)‑6‑(4‑(2‑羟基丙酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑异丁基吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑2‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)嘧啶‑5‑磺酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑2‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)嘧啶‑5‑磺酰胺；N‑((5‑氰基吡啶‑2‑基)甲基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑((6‑氰基吡啶‑3‑基)甲基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；2‑乙基‑N‑(4‑氟苯基)‑N‑甲基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉；9‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚胺萘；2‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；甲磺酸1‑(5‑(N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基氨磺酰基)嘧啶‑2‑基)哌啶‑4‑基酯；N‑(4‑氰基吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(吡啶‑3‑基甲基)苯磺酰胺；N‑苄基‑N‑异丁基‑6‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；6‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基吡啶‑3‑磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(吡啶‑4‑基甲基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；3‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑(N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基氨磺酰基)苯基)‑1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑甲酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(吡啶‑3‑基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑5‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基吡啶‑2‑磺酰胺；N‑(5‑氰基吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；2‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺；2‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(吡啶‑2‑基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑异丁基‑6‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基吡啶‑3‑磺酰胺；(S)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(2‑苯基丙基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑6‑((3‑羟基‑1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑异丁基吡啶‑3‑磺酰胺；1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂N‑(6‑氰基吡啶‑3‑基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑环丁基‑N‑(4‑氟苄基)‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑6‑((4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)甲基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑氟苯乙基)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(吡啶‑2‑基甲基)苯磺酰胺；6‑氟‑2‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉；4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑异丁基‑N‑(2‑(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑(3‑氯苯基)‑N‑异丁基‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑环丁基‑N‑(4‑氟苄基)‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑氯苯乙基)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；N‑(4‑氰基吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(2‑氟苯乙基)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；5‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂(S)‑N‑(1‑(4‑氟苯基)乙基)‑N‑异丁基‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑(3‑氟苯乙基)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；N‑(2‑氟苯基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；3‑苄基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)氮杂环庚烷；N‑苄基‑3‑氟‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；N‑(4‑氯苄基)‑5‑((3‑羟基‑1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑异丁基吡啶‑2‑磺酰胺；2‑氟‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基苯磺酰胺；3‑氟‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基苯磺酰胺；(S)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(2‑苯基丙基)苯磺酰胺；N‑环丁基‑N‑(4‑氟苄基)‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(2‑(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3‑甲基‑1‑((4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯基)磺酰基)‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑异丁基‑N‑(2‑(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑(甲氧基(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑亚基)甲基)‑N‑(2‑(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N‑(3‑氯苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑(2‑氰基苯基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；4‑((1‑((氰基甲基)磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑N‑异丁基苯磺酰胺；N‑(4‑氰基苯基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑(3‑氰基苯基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)‑N‑(3‑(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；(R)‑N‑(1‑(4‑氟苯基)乙基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苯磺酰胺；N‑(4‑氯苄基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苄基)‑N‑异丁基‑4‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氨基)苯磺酰胺；N‑(4‑氟苯基)‑N‑异丁基‑6‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)吡啶‑3‑磺酰胺；N‑异丁基‑4‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑羰基)‑N‑(2‑(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(2‑苯基丙基)苯磺酰胺；N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基苯磺酰胺；N‑(4‑氯苯乙基)‑N‑异丁基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯磺酰胺；和N‑异丁基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)‑N‑苯乙基苯磺酰胺。