组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(LSD1)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂

摘要

提供了包含连接至芳族部分的苯乙肼支架的一系列的苯乙肼类似物以及它们作为赖氨酸特异性的脱甲基酶1(LSD1)和/或一种或更多种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂的用途。当前公开的苯乙肼类似物呈现出相对于MAO和LSD2酶的对于LSD1的效力和选择性并且呈现出在若干癌细胞系中的大量的以及基因特异性的组蛋白甲基化改变、抗增殖活性、以及对氧化应激应答的神经保护。因此，当前公开的苯乙肼类似物可以被用于治疗与LSD1和/或HDAC相关的疾病、状况或紊乱，包括但不限于癌症和神经退行性疾病。

主权项

一种式(I)的化合物：其中：t是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；L是选自由以下组成的组的连接基团：–X₁–、–[X₁–C(＝O)–NR₁]_d–、–[X₁–NR₁–C(＝O)]_d–、–[C(＝O)–NR₁–X₁]_d–、–[NR₁–C(＝O)–X₁]_d–、–[NR₁–C(＝O)–NR₁–X₁]_d–、–[X₁–NR₁–C(＝O)–NR₁]_d–、–[X₁–O–C(＝O)–NR₁]_d–、–[O–C(＝O)–NR₁–X₁]_d–、–[X₁–NR₁–C(＝O)–O]_d–、–[NR₁–C(＝O)–O–X₁]_d–、–X₁–O–、–X₁–NR₁、–X₁––S–、–X₁–SO–、–X₁–SO₂–、–X₁–O–X₁–、–X₁–NR₁–X₁–、–X₁–S–X₁–、–X₁–SO–X₁–和–X₁–SO₂–X₁–，其中d是选自由1、2、3和4组成的组的整数；其中X₁选自由–(CH₂)_n–、–[(CH₂)_n–CH＝CH–(CH₂)_m]_e–、–[(CH₂)_n–C≡C–(CH₂)_m]_e–和–(CH₂)_m–O–组成的组，其中n和m各自独立地是选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20组成的组的整数，e是选自由1、2、3和4组成的组的整数，其中–(CH₂)_n–、–(CH₂)_m–和–CH＝CH–基团可以任选地被选自由被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基、羟基、烃氧基、氨基、氰基、卤素和氧代组成的组的取代基取代，并且其中–(CH₂)_n–和–(CH₂)_m–中的一个或更多个碳原子可以任选地被选自由O、S和NR'₁组成的组的一个或更多个杂原子替换，其中每个–(CH₂)_n–或–(CH₂)_m–基团可以包含环烃基或环杂烃基单元；R₁和R'₁各自独立地选自由氢、被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基、烃氧基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的环杂烃基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳基烃基和被取代的或未被取代的杂芳基烃基组成的组，并且R₁可以与环B经由被取代的或未被取代的亚烃基或亚杂烃基链形成环体系；R₂是–(CH₂)_p–NR₃–NR₄R₅或–(CH₂)_p–X₂；其中p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数，并且其中–(CH₂)_p–基团可以是饱和的或不饱和的或包括环烃基单元，并且任选地被选自由被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基、羟基、烃氧基、氨基、氰基、卤素和氧代组成的组的取代基取代，并且–(CH₂)_p–中的一个或更多个碳原子可以任选地被选自由O、S和NR'₁组成的组的一个或更多个杂原子替换；每个R'₂在每次出现时独立地选自由被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的环杂烃基、烯丙基、羟基、烃氧基、氨基、氰基、羧基、卤素、硝基、氧代、–CF₃、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基组成的组；R₃、R₄和R₅各自独立地选自由氢、被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基、烃氧基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的环杂烃基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳基烃基和被取代的或未被取代的杂芳基烃基以及–C(＝O)‑O‑R₂₁组成的组，或R₄和R₅一起可以形成被取代的或未被取代的4元至6元的环烃基，并且其中R₂₄是被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基；X₂选自由羟基、卤素和–O‑Si(R₂₁R₂₂)₂‑R₂₃组成的组，其中R₂₁、R₂₂和R₂₃各自独立地是被取代的或未被取代的直链的或支链的烃基；A选自由以下组成的组：单环或多环的被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的环杂烃基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳基烃基和被取代的或未被取代的杂芳基烃基；B选自由芳基或杂芳基组成的组；其中环B中的一个或更多个碳原子可以被选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子替换；其中环结构A和环结构B中的一个或二者可以任选地被能够形成前药的一个或更多个反应性基团取代；以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。